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世界上各個(gè)國(guó)家，由于地理位置及氣候的差異，各國(guó)藥典定義的溫度各不相同，這對(duì)于需要迎接各個(gè)不同官方市場(chǎng)的企業(yè)來(lái)說(shuō)，需要注意的。例如，同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)品冰箱，同時(shí)存放有USP標(biāo)準(zhǔn)品，EP標(biāo)準(zhǔn)品，兩種標(biāo)準(zhǔn)品均需要冷凍保存，在這種情況下，USP定義的冷凍條件是−25°~ −10°，EP定義的冷凍條件是− 15 ℃以下，這個(gè)時(shí)候，我們需要考慮的問(wèn)題是我們的冰箱應(yīng)該將溫度設(shè)置成多少度，日常監(jiān)控應(yīng)能哪個(gè)范圍內(nèi)，這樣既能符合USP要求，同時(shí)也符合EP的要求呢。來(lái)看看下面的內(nèi)容吧，您就一目了然了。

 

 

 

一各國(guó)藥典溫度的對(duì)比

 

 

*1）標(biāo)準(zhǔn)溫度、裁定溫度是指，當(dāng)出現(xiàn)結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)在裁定溫度下進(jìn)行試驗(yàn)來(lái)判定最終結(jié)果。

 

 

 

二通用藥典分析方法試驗(yàn)溫度規(guī)定

 

 

 

很多理化的分析項(xiàng)目，例如pH測(cè)定，旋光度測(cè)定法，相對(duì)密度測(cè)定，溶解性測(cè)定法，受溫度影響較大，故各國(guó)藥典在通用分析方法章節(jié)，，規(guī)定了具體的實(shí)驗(yàn)溫度，以下對(duì)相應(yīng)分析方法的實(shí)驗(yàn)溫度進(jìn)行了歸類總結(jié)。

 

 

1、pH值測(cè)定法

藥 典	來(lái) 源	規(guī) 定
USP41	<791>pH	除非專論另有規(guī)定, pH應(yīng)在25±2℃范圍內(nèi)測(cè)定。
EP9	2.2.3 Potentiometric Determination of pH	除非專論另有規(guī)定，pH應(yīng)在20~25℃測(cè)定。
ChP2015	專論未注明	凡例規(guī)定：試驗(yàn)溫度未注明者，系指在室溫下進(jìn)行（10 ~30℃）。
JP17	2.54 pH Determination	樣品溶液與校正液的溫度差值在2℃以內(nèi)。
IP7	1.13 Determination of pH	校正溶液, 指示劑 和參比電極 和樣品溶液的溫度差值必須在2℃以內(nèi)。

 

 

 

2、旋光度測(cè)定

 

 

藥 典	來(lái) 源	規(guī) 定
USP41	<781> OPTICAL ROTATION	25℃的條件下測(cè)定
EP9	2.2.7 Optical rotation	如無(wú)特殊規(guī)定，溫度均應(yīng)調(diào)節(jié)至20土0.5℃
ChP2015	0621 旋光度測(cè)定法	如無(wú)特殊規(guī)定，溫度均應(yīng)調(diào)節(jié)至20土0.5℃
JP17	2.49 Optical Rotation Determination	20℃或25℃，按專論項(xiàng)下規(guī)定。
IP7	1.4 Determination of optical rotation and specific rotation	按專論項(xiàng)下規(guī)定, 通常為 20-25C

 

 

 

3、相對(duì)密度測(cè)定

 

 

藥 典	來(lái) 源	規(guī) 定
USP41	<699> Density of solids	除另有規(guī)定外，測(cè)量過(guò)程溫度應(yīng)為15~30℃，測(cè)量過(guò)程前后溫度變化不得過(guò)2℃。
EP9	2.2.5 Relative Density	指在相同的溫度、壓力條件下，一定體積供試品重量與相同體積水的重量之比。除另有規(guī)定外，溫度為20℃。
ChP2015	0601 相對(duì)密度測(cè)定法	除另有規(guī)定外，溫度應(yīng)為20度。
JP17	2.56 Determination of Specific Gravity and Density	按專論項(xiàng)下規(guī)定。
IP7	1.3 Determination of mass density, relative density and weight per millilitre	溫度為20℃測(cè)定。

 

 

 

4、溶解性測(cè)定法

 

 

藥 典	來(lái) 源	規(guī) 定
USP41	Reference Tables: Description and Relative Solubility	沒(méi)有規(guī)定
EP9	5.11Characters sectionin monograph	在25℃±0.5℃下測(cè)定
ChP2015	凡例 項(xiàng)目與要求	于25℃±2℃下測(cè)定
JP17	General Notice 30	在20℃±5℃下測(cè)定
IP7	General Notices: Solubility	除非另有規(guī)定，于20℃下測(cè)定

 

 

三平均動(dòng)力學(xué)溫度MKT

 

 

 

1、定義及公式

 

 

平均動(dòng)力學(xué)溫度（mean kinetic temperature）：?jiǎn)我坏耐茖?dǎo)溫度。如果在相同特定的時(shí)期將原料藥或制劑維持在該溫度下，和同時(shí)經(jīng)歷較高和較低的情況相比，該推導(dǎo)溫度可以對(duì)原料藥或制劑提供相同的熱挑戰(zhàn)。

 

在為一個(gè)特定的時(shí)期估計(jì)平均動(dòng)力學(xué)溫度時(shí)，MKT 的計(jì)算根據(jù)下式(Arrhenius方程)：

Tk為MKT值；

H為激活熱量，83.144 kJ·mole-1；

R為普遍氣體常量8.3144 × 10-3 KJ/mole/K

T1為第一時(shí)間段的最高溫度與最低溫度平均值，單位為K，K與℃之間的換算關(guān)系為273.1+℃；

T2為第二時(shí)間段的最高溫度與最低溫度平均值，單位為K；

Tn為第n時(shí)間段的最高溫度與最低溫度平均值，單位為K；

n為時(shí)間段的數(shù)目，例如n周或n月；

е 為自然對(duì)數(shù)的底數(shù)，為無(wú)限不循環(huán)小數(shù)，約為2.71828。

 

 

2、USP受控溫度（controlled room temperature）關(guān)于MKT的規(guī)定

 

 

工作環(huán)境溫度保持恒定并控制在20~25℃范圍內(nèi)，但以下情況也認(rèn)為符合規(guī)定。

如果平均動(dòng)力學(xué)溫度（MKT）不超過(guò)25℃，藥房，醫(yī)院，倉(cāng)庫(kù)或運(yùn)輸過(guò)程溫度在15~30℃間偏移也是可以允許的。短期的溫度升至40℃但時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)是允許的。如果生產(chǎn)商經(jīng)過(guò)確認(rèn)，溫度超過(guò)40℃，也可以接受。

 

 

3、USP41<1079>儲(chǔ)存及分發(fā)的MKT

 

 

藥品的放置是藥品的儲(chǔ)存及分發(fā)規(guī)程的一部分，藥品的分發(fā)及供應(yīng)鏈也許會(huì)出現(xiàn)溫度超標(biāo)簽規(guī)定的貯存要求，該規(guī)定的貯存要求是根據(jù)穩(wěn)定性研究得到的。藥品不是存放于倉(cāng)庫(kù)條件下，就是處于運(yùn)輸模式，存放溫度均有可能超出可接受的溫度范圍。每次存放溫度的偏移均需要評(píng)估確定對(duì)最終產(chǎn)品的影響。評(píng)估的方式必須科學(xué)合理并有書面的完整的技術(shù)證明來(lái)闡明藥物不受影響。其中一種藥品儲(chǔ)存超過(guò)相應(yīng)標(biāo)簽的存儲(chǔ)條件的分析方法是MKT值的計(jì)算。

 

由于MKT值是藥品的累積的熱應(yīng)力，因此它被認(rèn)為是一種考慮到交通運(yùn)輸過(guò)程的可接受的存儲(chǔ)方式，必須通過(guò)確定產(chǎn)品的穩(wěn)定性極限，在遇到的溫度范圍內(nèi)遵循一階動(dòng)力學(xué)來(lái)證明MKT值的計(jì)算是合理的。 ICH穩(wěn)定性測(cè)試指南將MKT定義為一個(gè)“單一”的推斷溫度（derived temperature），是指藥品在一個(gè)固定的周期內(nèi)溫度保持不變受到的熱量挑戰(zhàn)與一定周期內(nèi)，溫度出現(xiàn)高低起伏受到的熱量挑戰(zhàn)相同。

 

MKT用于評(píng)估短時(shí)間的溫度偏移對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響是非常有用的。然而，了解任何一次短時(shí)間偏移溫度的上限和下限也是非常必要的。如果這些極端溫度是超出可用的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，除了MKT值計(jì)算，其他的都不好來(lái)證明樣品質(zhì)量不受偏移溫度影響。雖然在計(jì)算過(guò)程中溫度較高，但對(duì)非冷凍產(chǎn)品的MKT的計(jì)算可能不會(huì)產(chǎn)生一個(gè)可接受的溫度，盡管該產(chǎn)品可能不會(huì)被摻假。在較高的溫度下，降解的動(dòng)力學(xué)可能發(fā)生變化，或者可能發(fā)生新的降解反應(yīng);在較低的溫度(接近冰點(diǎn))，可能發(fā)生相變，會(huì)對(duì)某些藥物產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響(例如，某些蛋白質(zhì)和疫苗)。具體例子的計(jì)算，詳見(jiàn)USP<1160>章節(jié)。