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5月2日，國際腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)期刊Carcinogenesis 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所-長征醫(yī)院聯(lián)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心王躍祥研究組題為Oncogenic ERBB2 Aberrations and KRAS Mutations Cooperate to Promote Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Progression 的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究成果，該研究揭示了ERBB2 的基因組變化是胰腺癌惡性進(jìn)展的關(guān)鍵分子機制之一，并提供了靶向ERBB2抑制劑可用于治療胰腺癌病人的實驗依據(jù)。

約90%的胰腺癌為胰腺導(dǎo)管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC），PDAC是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的“癌中之王”，其發(fā)現(xiàn)難、進(jìn)展快、致死率高，病人早期沒有明顯癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)多數(shù)已失去手術(shù)指征，臨床上缺少有效的治療手段，更缺乏有效的靶向治療藥物。成功的靶向治療已使許多腫瘤（如肺癌、乳腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤等）患者的5年生存率大幅提高，PDAC中急需發(fā)現(xiàn)有藥可用的治療靶點，當(dāng)前5年生存率小于6%。KRAS是PDAC重要的驅(qū)動基因，但絕大部分PDAC癌前病變，如胰腺上皮內(nèi)瘤變已含有KRAS激活突變，提示從癌前病變進(jìn)展為PDAC需要KRAS以外的分子機制。

博士研究生李張在研究員王躍祥的指導(dǎo)下，系統(tǒng)分析了PDAC基因組測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)約8.5%的PDAC含有ERBB2的基因組變化，包括基因突變和基因擴增。ERBB2基因改變頻率位于100個酪氨酸激酶基因的首位。有趣的是，含有ERBB2基因改變的PDAC同時含有KRAS突變，并且ERBB2基因改變與PDAC病人的不良預(yù)后相關(guān)。研究團(tuán)隊利用一系列體外、體內(nèi)PDAC模型證明了PDAC中ERBB2基因改變具有致癌性，加速了PDAC惡性進(jìn)展，降低了癌細(xì)胞對KRAS的依賴性。研究團(tuán)隊利用人源腫瘤異種移植小鼠模型，證明聯(lián)合應(yīng)用ERBB2抑制劑和KRAS抑制劑顯著抑制人源PDAC的生長，為靶向ERBB2的藥物用于胰腺癌病人的治療提供了實驗依據(jù)。

該項研究得到海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長征醫(yī)院教授邵成浩、復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授盧媛和解放軍總醫(yī)院博士朱荔的支持和幫助。經(jīng)費支持來自于國家自然科學(xué)基金委、科技部、上海市科委、中科院等，同時該研究得到營養(yǎng)與健康所公共技術(shù)平臺、動物平臺和長征醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺的支持和幫助。

圖（左）：ERBB2基因改變加速了KRAS驅(qū)動的PDAC惡性進(jìn)展；圖（右）：聯(lián)合應(yīng)用ERBB2抑制劑和KRAS抑制劑顯著抑制PDAC的生長