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來源：中國臨床藥理學與治療學，Chin J Clin Pharmacol Ther 2019 Mar; 24( 3)

首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥學部I 期臨床試驗研究室

遵義醫(yī)學院基礎藥理教育部重點實驗室暨特色民族藥教育部國際合作聯(lián)合實驗室

目的: 分析和總結化學仿制藥生物等效性試驗中，受試者篩選失敗的常見原因。

方法: 匯總我院已完成的11 項化學仿制藥生物等效性試驗中參加篩選體檢的1 293名健康成年受試者的篩選結果，對篩選失敗的病例進行分析，歸納篩選失敗的主要原因。

結果: 1 293名受試者中，篩選失敗的有702 人，篩選失敗率為54．29%。受試者篩選失敗的原因包括實驗室檢查異常、生命體征檢查異常、輔助檢查異常、撤回知情同意、BMI 不符合等。篩選失敗的主要原因是有臨床意義的實驗室檢查、生命體征檢查和輔助檢查異常，共約占67.38%; 少部分受試者因不良嗜好導致篩選失敗。總體篩選失敗率與受試者的年齡呈正相關。

結論: 提高受試者對自身健康的關注度，加強有關臨床試驗風險和信息的告知，將有助于提高受試者的篩選成功率。

正文：

仿制藥一致性評價是指對已經(jīng)批準上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進行質(zhì)量一致性評價，要求仿制藥在質(zhì)量與療效上達到與原研藥一致的水平［1-3］。

2016 年3月5 日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局轉(zhuǎn)發(fā)了國務院辦公廳發(fā)布的《關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》［4-5］，具體任務是在2018 年底要完成2007 年10 月1 日前批準的《國家基本藥物目錄》中化學藥品仿制藥口服固體制劑的質(zhì)量一致性評價; 2018 年12 月28 日國家藥品監(jiān)督管理局又發(fā)布了《關于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價有關事項的公告》，提示仿制藥一致性評價工作在很長一段時間內(nèi)將持續(xù)推進，而生物等效性( bioequivalence，BE) 試驗是完成這一歷史任務非常重要的評價方式。

生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相似的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗［6-8］。

參與BE 試驗的受試者大多為健康受試者，少部分試驗由于試驗藥物毒性大而受試者為患者［9-11］。在試驗研究中，根據(jù)每個試驗的入選、排除標準，入組合格受試者，受試者篩選成功率是影響試驗進度非常重要的限速環(huán)節(jié)［12-14］。

我們統(tǒng)計了本中心已完成的11 項具有相似入排標準的生物等效性試驗，分析試驗過程中篩選情況，對篩選失敗原因進行歸納總結，為以后生物等效性試驗篩選受試者提供參考。

1.1 對象

收集從2016 年12 月到2018 年4 月首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院I 期臨床試驗研究室開展的11 項具有相似入排標準的生物等效性試驗中參加篩選的受試者。部分受試者篩選失敗原因存在交叉/重復現(xiàn)象，一例受試者只取其中一項作為篩選失敗原因進行數(shù)據(jù)分類。

若出現(xiàn)交叉/重復現(xiàn)象，第一選擇實驗室檢查，第二選擇生命體征，第三選擇輔助檢查，第四選擇BMI。

1.2 入選標準

1) 健康成年人，年齡: 18 ～ 60周歲，男女均可; 

( 2) 體質(zhì)量: 男性受試者體質(zhì)量不應低于50 kg，女性受試者體質(zhì)量不應低于45kg，BMI［體質(zhì)量( kg) /身高2 ( m2) ］在18.0 ～ 28. 0范圍內(nèi)( 包括邊界值) ; 

( 3) 生命體征、體格檢查、12-導聯(lián)心電圖、實驗室檢查( 包括血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血功能、血生化等功能) 均正?；虍惓o臨床意義; 

( 4) 受試者必須在試驗前對試驗內(nèi)容、過程及可能出現(xiàn)的不良反應充分了解，并自愿簽署書面的知情同意書。

1.3 排除標準

( 1) 已知對藥物有過敏史者，或為過敏體質(zhì)者( 對多種藥物及食物過敏) ; 

( 2) 既往患有胃腸道及肝、腎疾病且至今影響藥物的吸收或代謝者; 

( 3) 傳染病篩查異常有臨床意義;

( 4) 受試者不能保證在試驗期間及末次給藥后至少3 個月內(nèi)采取有效的避孕措施;

 ( 5) 近3 個月內(nèi)飲用過量茶、咖啡或含咖啡因的飲料者; 或研究首次用藥前48 h 內(nèi)，攝入任何含有咖啡因的食物或飲料( 如咖啡、濃茶、巧克力等) 者;

 ( 6) 研究首次用藥前14 d 內(nèi)攝入過任何富含黃嘌呤或葡萄柚成分的飲料或食物者; 

( 7) 研究首次給藥前成癮性藥物或毒品( 嗎啡、甲基安非他明、氯胺酮、二亞甲基雙氧安非他命、四氫大麻酚酸) 檢測陽性或試驗前1 年內(nèi)有藥物濫用史者; 

( 8) 在服用研究藥物前14 d 內(nèi)或研究期間服用了任何處方藥、非處方藥、任何維生素產(chǎn)品或草藥; 

( 9) 篩選前3 個月內(nèi)每日吸煙量超過10 支/d 及篩選后至整個試驗期間不能接受禁煙者;

( 10) 試驗前3 個月內(nèi)參加了任何藥物臨床試驗者; 

( 11) 試驗前3個月內(nèi)獻血者; 

( 12) 研究者認為不宜參加本項研究的其他情況。

1. 4 試驗過程

篩選當天，候選受試者先進行集體宣講，然后由研究醫(yī)生對其進行一對一地知情同意; 受試者自愿參加試驗并簽署知情同意書后，將收集受試者的一般情況，以及吸煙/飲酒史、病史、過敏史、藥物過敏史、用藥史、手術史、臨床試驗史。

然后，進行生命體征、實驗室檢查，心電圖檢查、胸片、體格檢查、尿液藥物篩查、酒精呼氣檢查等，最后進行入選排除標準的確認。

本研究11 個BE 試驗共招募了1 293 位健康受試者進行篩選，其中，男性受試者906 名，女性受試者387 名。篩選成功591 例，篩選失敗702例，篩選失敗率為54.29%。篩選失敗原因匯總見Tab．1。

因?qū)嶒炇覚z查導致篩選失敗的共215 例，占16.63%，是受試者篩選失敗最主要的原因; 因生命體征指標異常導致篩選失敗的有204 例，占15.78%; 撤回知情同意的比例為5.34%; 輔助檢查異常和BMI 不符合的比例分別為4.18% 和4.0%; 未通過健康受試者篩選管理數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)比對的比例為3. 25%; 因吸煙導致篩選失敗的比例為2.47%。

因合并用藥、依從性差、飲食、藥物濫用等其他因素導致篩選失敗的比例為2.55%。按年齡段分析， 20 歲以下參加篩選71 人， 43人成功; 21 ～ 30 歲篩選611 人，成功305 人; 31 ～40 歲篩選385 人，成功169 人; 41 ～ 50 歲篩選193人，成功69 人; 51 ～ 60 歲篩選33 人，成功5 人，各年齡段篩選失敗率匯總見Tab.2。

按照年齡與該年齡受試者的篩選失敗率作散點圖( Fig.1) ，結果提示受試者篩選失敗率與年齡呈正相關。

2.1 實驗室檢查

實驗室檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、凝血、妊娠( 女性) 和病毒學檢查［15］。實驗室檢查篩選失敗原因匯總見Tab．3。

2.2 生命體征

生命體征包括血壓、脈搏、呼吸、體溫。生命體征篩選失敗原因匯總見Tab.4。

2.3 撤回知情

撤回知情包括篩選當天撤回知情和篩選結束后開始試驗之前撤回知情。原因大多為自身原因退出試驗撤回知情，其中包括家里有事、試驗時間與自身時間沖突等。

2.4 輔助檢查

輔助檢查包括胸部X 線、心電圖和CT 檢查。心電圖檢查異常的38 例約占該項檢查的2.94%，胸片異常的15 例約占檢查胸片總人數(shù)的1.75%，CT 異常的1 例約占檢查CT 總人數(shù)的0.57%。

2.5 BMI

BMI 不在其入選標準范圍內(nèi)的有53例，約占參加該項檢查的4.10%。主要原因可能是招募和知情同意階段的告知不夠充分。

2.6 健康受試者篩選管理數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)

我院加入了受試者聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，避免入選試驗前3 個月參加過臨床試驗、距離上次篩選不超過5 d、使用假身份證、冒名頂替參加臨床試驗、謊報姓名、年齡等個人信息，以及在短期內(nèi)重復參加試驗的不合格受試者［16-19］。

對已簽署完受試者聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)告知書的受試者逐一掃描身份證，系統(tǒng)將會自動提示篩選成功，同時也會提示不適宜參加臨床試驗的受試者。

其中，試驗前3 個月參加過臨床試驗的26人，距上次篩選不超過5 d 的4 人，使用假身份證、冒名頂替參加臨床試驗的12 人。

2.7 吸煙

有2.47% 的受試者因吸煙的不良嗜好導致篩選失敗，幾乎全部是男性; 這部分受試者往往每日吸煙量超過10 支，或雖主訴吸煙量較少但尼古丁檢測陽性; 無嗜煙習慣的受試者往往也無法耐受整個試驗期間禁煙。

2. 8 其他

其他篩選失敗原因包括合并用藥、依從性差、體格檢查、飲食因素、藥物濫用篩查。

健康受試者合并用藥的比例較低，往往是因近期發(fā)生了急性疾病; 依從性差的受試者比例也較低，多數(shù)受試者可以很好地遵守試驗要求并和研究人員充分配合; 飲食因素主要包括不能接受高脂餐和對主食種類有要求。

受試者篩選是整個臨床試驗過程中極其重要的一個部分，是影響試驗進度和試驗質(zhì)量的關鍵環(huán)節(jié)。

生物等效性試驗一般篩選的是健康受試者，受試者的篩選的可控性高于患者受試者。

本文匯總的化學仿制藥BE 試驗中健康受試者篩選失敗的原因包括實驗室檢查、生命體征和輔助檢查異常，以及受試者撤回知情同意等，這與國內(nèi)外的報道基本一致［20］。

各類檢查異常是導致健康受試者篩選失敗的主要原因，很多受試者從未進行常規(guī)體檢，對自身健康狀況沒有全面的了解，也有部分受試者因未進行過體檢、檢查過程中因緊張導致血壓/脈搏測量結果異常。

通過加強健康宣教、提高受試者對自身健康的關注度、或可降低招募到處于亞健康狀態(tài)受試者的比例，從而提高篩選成功率。

此外，研究人員及時將受試者篩選失敗的自身健康原因告知受試者，提醒受試者關心自身的健康狀況、及時診療，對于無法逆轉(zhuǎn)的情況，明確建議受試者不適合參加臨床試驗，或可有助于提高遠期臨床試驗篩選成功率。另外，除嚴格遵守試驗方案擬定的入選/排除標準外，體檢中一些檢查指標數(shù)值超出正常參考范圍，經(jīng)臨床醫(yī)師判斷沒有臨床意義時，可以考慮納入，不必局限于參考值范圍。

本文發(fā)現(xiàn)部分受試者未通過聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)比對，這些受試者可能受經(jīng)濟利益的驅(qū)使，頻繁在不同醫(yī)療機構間參加藥物試驗，甚至有時候冒名頂替; 針對這些情況，我們應該嚴格確認受試者身份，建立完善的受試者篩選系統(tǒng)，從而大大提高篩選的效率，確保試驗的準確性和可靠性，保護受試者避免過度的藥物暴露。

若進一步加強招募篩選階段對參加臨床試驗的風險告知和提高對有關試驗信息的告知程度，或可以減少受試者試圖重復參加試驗的情況以及降低受試者撤回知情同意的比率。

本文還發(fā)現(xiàn)受試者總體篩選失敗率與年齡呈正相關，提示我們盡管指導原則未對受試者年齡上限有明確規(guī)定，但基于成本-效益的考慮，對于生物等效性試驗可能盡量納入40 歲以下的受試者更為合適。

近年來，隨著仿制藥一致性評價工作的全力推進，開展生物等效性試驗的需求日益增多，試驗費用水漲船高的形勢仍將持續(xù)，制藥企業(yè)在臨床試驗方面的投入將繼續(xù)加大。通過各種途徑，提高篩選成功率，可有效降低試驗費用、減輕制藥企業(yè)負擔，加快仿制藥一致性評價工作的推進步伐，提高有效價廉藥品的市場可及性，是利國利民的大工程。