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概述

 

對于方法確認(rèn)，美國人在USP<1226>“藥典規(guī)程的確認(rèn)”中有著明確的規(guī)定，國內(nèi)官方（如藥典委員會、審評中心）一直沒有提出方法確認(rèn)的概念，業(yè)內(nèi)人員在使用藥典方法的時候?qū)θ绾未_認(rèn)藥典方法在本實(shí)驗(yàn)室的適用性工作沒有統(tǒng)一的認(rèn)識，部分不做任何確認(rèn)直接使用，也有實(shí)驗(yàn)室會進(jìn)行部分或者完整的方法學(xué)驗(yàn)證，可以說在方法確認(rèn)這一領(lǐng)域之前國內(nèi)的認(rèn)識比較混亂。

 

隨著藥品行業(yè)的國際化程度逐漸加深，也有許多實(shí)驗(yàn)室引用了美國的方法確認(rèn)的理解，按照USP<1226>“藥典規(guī)程的確認(rèn)”的相關(guān)原則進(jìn)行方法確認(rèn)的工作，但是由于該指導(dǎo)原則并非國內(nèi)的官方文件，因此其權(quán)威與合規(guī)性方面仍然具有一定的風(fēng)險。

 

看來這種情況將要有所改善，藥典委員會于2018年12月28日關(guān)于《中國藥典》2020年版四部通則增修訂內(nèi)容（第三批）的公示中有《分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則》一文，文中的內(nèi)容可以說幾乎就是USP<1226>的中文翻譯版。這意味著《中國藥典》2020年版將會明確提出“方法確認(rèn)”的概念，并提出了同USP一樣的對方法確認(rèn)的指南性意見。 

 

什么是方法確認(rèn)?

 

USP<1226>與公示中的《分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則》對方法確認(rèn)的定義為：分析方法確認(rèn)（analytical method verification）是指首次使用法定分析方法時，由現(xiàn)有的分析人員對分析方法中關(guān)鍵的驗(yàn)證指標(biāo)進(jìn)行有選擇性的考察，以證明方法對所分析樣品的適用性，同時證明分析人員有能力使用該法定分析方法。

 

這個定義主要體現(xiàn)在三個方面的內(nèi)容:1、對分析方法中關(guān)鍵的驗(yàn)證指標(biāo)進(jìn)行有選擇性的考察，2、方法對所分析樣品的適用性，3、分析人員有能力使用該法定分析方法。也就是說在方法確認(rèn)過程中，主要從這三個方面著手進(jìn)行相關(guān)工作，即通過部分驗(yàn)證的方式證明本實(shí)驗(yàn)室的分析人員有能力采用藥典方法分析本實(shí)驗(yàn)的樣品。 

 

定義的合理性探討

 

USP<1226>對于方法確認(rèn)的定義經(jīng)過了比較大的調(diào)整，之前的定義為：首次使用法定分析方法時，對方法進(jìn)行確認(rèn)以證明使用現(xiàn)有的人員、設(shè)備和試劑能夠得到可接受的結(jié)果。最新的規(guī)定刪除了關(guān)于設(shè)備與試劑的要求，增加了對樣品適用性規(guī)定。這一做法在美國有其合理性，因?yàn)樗幍浞椒〞?jīng)過多個實(shí)驗(yàn)室的重現(xiàn)性驗(yàn)證，而一般分析相關(guān)的設(shè)備品牌較少，藥典方法在不同設(shè)備上的適用性已經(jīng)被證實(shí)，因此在方法確認(rèn)時可不再對分析設(shè)備的適用性風(fēng)險進(jìn)行評估。試劑、色譜柱等其他相關(guān)物料也與此相同。

 

但是由于美國藥典與中國藥典在內(nèi)容上的差異，直接引用美國藥典的規(guī)定，在國內(nèi)并不一定完全適用，比較常見的差異是色譜柱，美國藥典能夠查詢到相關(guān)檢測方法對應(yīng)的色譜柱品牌、型號與規(guī)格信息，中國藥典對色譜柱一般只規(guī)定色譜柱填料種類，不規(guī)定品牌、型號與規(guī)格。這就在實(shí)際的方法確認(rèn)過程中產(chǎn)生一個問題，美國藥典方法按照規(guī)定采用相同的色譜柱可以在本實(shí)驗(yàn)室重現(xiàn)，而中國藥典的方法采用本實(shí)驗(yàn)的色譜柱未必可以得到可接受的結(jié)果，如雜質(zhì)分離度不符合要求等。因此在中國藥典內(nèi)容不發(fā)生大的改變的前提下，筆者建議方法確認(rèn)的定義中加入設(shè)備、試劑的相關(guān)規(guī)定。即方法確認(rèn)的定義為：分析方法確認(rèn)（analytical method verification）是指首次使用法定分析方法時，由現(xiàn)有的分析人員對分析方法中關(guān)鍵的驗(yàn)證指標(biāo)進(jìn)行有選擇性的考察，以證明方法對所分析樣品的適用性，以及實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備、試劑適用于該分析方法，同時證明分析人員有能力使用該法定分析方法。

 

方法確認(rèn)的實(shí)施細(xì)則

 

由上文的內(nèi)容可知，方法確認(rèn)的過程就是法定方法在本實(shí)驗(yàn)室的適用性評估過程，評估的內(nèi)容主要包括設(shè)備、試劑、人員和樣品，評估的形式主要為考察與評估內(nèi)容相關(guān)方法驗(yàn)證指標(biāo)。

 

▌設(shè)  備

 

首先應(yīng)當(dāng)確認(rèn)本實(shí)驗(yàn)室具有法定方法涉及的設(shè)備，如無該設(shè)備，則需要啟動采購計劃或者開發(fā)替代方法；如本實(shí)驗(yàn)室已有該設(shè)備，對本實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備是否適用于藥典方法，驗(yàn)證指標(biāo)根據(jù)檢測方法的不同而不同，通常需要證明方法的專屬性，如色譜方法中雜質(zhì)的分離情況與主峰的峰純度，一般不需要進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)；如果檢測方法是檢測雜質(zhì)含量，必要時應(yīng)當(dāng)對本實(shí)驗(yàn)儀器的靈敏度進(jìn)行評估，以確認(rèn)本實(shí)驗(yàn)室的儀器雜質(zhì)檢測水平能夠滿足相關(guān)檢測方法的要求。

 

靈敏度評估較為簡單的做法為考察報告限濃度的雜質(zhì)峰的信噪比，一般應(yīng)大于10，如果實(shí)驗(yàn)室對方法的報告結(jié)果有特殊要求，如規(guī)定了方法能夠報告檢測數(shù)值的最小定量限，則需要進(jìn)行定量限的重復(fù)性與準(zhǔn)確度驗(yàn)證。

 

如果法定方法中對分離度、靈敏度有相關(guān)的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)規(guī)定，進(jìn)行相關(guān)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)確認(rèn)符合規(guī)定即可。

 

如實(shí)驗(yàn)室有不同品牌、型號的同類設(shè)備，需要評估該方法在不同儀器結(jié)果的重現(xiàn)性，基于對方法與設(shè)備的理解，判斷是否需要開展試驗(yàn)，必要時進(jìn)行不同儀器間檢測結(jié)果的對比研究。

 

▌試  劑

 

試劑對法定方法產(chǎn)生的風(fēng)險較小，一般無需評估，但是如果方法中涉及的試劑為已知的性質(zhì)特殊的試劑，如溶出度方法中用到SDS，而不同廠家的SDS產(chǎn)生的檢測結(jié)果很可能有非常大的不同，則應(yīng)當(dāng)對試劑的風(fēng)險進(jìn)行評估；或者如果本實(shí)驗(yàn)室用的相關(guān)試劑為小眾品牌，可能也需要對試劑的適用性進(jìn)行評估。評估方法為采用不同廠家的試劑進(jìn)行檢測結(jié)果的對比，選定的試劑應(yīng)當(dāng)能得到可接受的結(jié)果。

 

▌人  員

 

應(yīng)當(dāng)確認(rèn)本實(shí)驗(yàn)室人員能夠執(zhí)行法定方法，在實(shí)驗(yàn)開始前，應(yīng)當(dāng)對操作的難易程度進(jìn)行評估，確認(rèn)對操作的要求不超過本實(shí)驗(yàn)室人員的工作經(jīng)驗(yàn)與受教育程度的范圍；必要時應(yīng)當(dāng)對人員展開相應(yīng)的培訓(xùn)，如新設(shè)備的使用等。

 

實(shí)驗(yàn)結(jié)果在同一人員及不同人員間應(yīng)當(dāng)能夠良好重現(xiàn)，即重復(fù)性與中間精密度驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)符合要求。

 

▌樣  品

 

該法定方法是否適用于所分析的樣品，是USP<1226>與公示中的《分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則》的主要論述內(nèi)容，也是法定方法在不同實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用中的主要風(fēng)險來源，因?yàn)榭赡懿捎貌煌奈锪稀⑸a(chǎn)工藝與不同種類與來源的包裝材料，導(dǎo)致樣品的雜質(zhì)譜未必適用于法定方法。下文對不同的檢測方法的確認(rèn)方法進(jìn)行探討。

 

有關(guān)物質(zhì)方法

 

如前文所述，由于雜質(zhì)譜的不同，法定方法中的有關(guān)物質(zhì)方法未必適用于本實(shí)驗(yàn)室的樣品，可能由于本實(shí)驗(yàn)室樣品中含有某些特有的雜質(zhì)導(dǎo)致分離度不符合要求、雜質(zhì)無法洗脫、雜質(zhì)無保留等。

 

雜質(zhì)分離度不符合要求較為容易判斷，可直接由樣品檢測圖譜中識別；雜質(zhì)無法洗脫、雜質(zhì)無保留這兩種情況則難以識別，很可能因?yàn)闆]有發(fā)現(xiàn)而認(rèn)為該法定方法適用于本實(shí)驗(yàn)室的樣品。

 

因此在評估法定方法在本實(shí)驗(yàn)室樣品上的適用性時，應(yīng)當(dāng)結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)工藝與過往研究數(shù)據(jù)對可能的雜質(zhì)進(jìn)行評估，必要時對法定方法的洗脫能力進(jìn)行重新研究，如用更強(qiáng)的洗脫方法確認(rèn)沒有更強(qiáng)保留雜質(zhì)，減少初始有機(jī)相比例確認(rèn)沒有雜質(zhì)峰與溶劑峰重疊等。

 

如果確認(rèn)存在上述的雜質(zhì)無法洗脫、雜質(zhì)無保留的情況，應(yīng)當(dāng)重新進(jìn)行方法開發(fā)，可為該雜質(zhì)制定專屬的檢測方法，也可能重新開發(fā)有關(guān)物質(zhì)檢測方法。

 

殘留溶劑

本實(shí)驗(yàn)室的樣品的生產(chǎn)過程中用到的溶劑可能與法定方法不一致，該情況下應(yīng)當(dāng)自行開發(fā)殘留溶劑檢測方法，不應(yīng)該使用法定方法。其他如元素雜質(zhì)與特定工藝雜質(zhì)的檢測方法同殘留溶劑。

 

特定降解雜質(zhì)

按照上文的關(guān)于設(shè)備、試劑、人員的建議進(jìn)行相關(guān)確認(rèn)。

 

后述

 

本文的內(nèi)容可以作為參考，需要說明的是方法確認(rèn)并沒有固定的做法，方法確認(rèn)的程度與范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)對于本實(shí)驗(yàn)室實(shí)際情況與擬采用的方法的理解進(jìn)行恰當(dāng)?shù)难芯?，原則就是在方法確認(rèn)階段對法定方法在本實(shí)驗(yàn)室可能遇到的各種風(fēng)險進(jìn)行全面的評估，以確保方法在日后的執(zhí)行過程中不會發(fā)生不符合預(yù)期的情況。滿足以上要求，具體做法并沒有強(qiáng)制性的規(guī)定。個人也不贊同做某些驗(yàn)證就能說明方法確認(rèn)沒有問題，也不贊同一個模板適用所有的方法確認(rèn)過程。合理，應(yīng)當(dāng)恰如其分，不應(yīng)教條化。