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1999年8月，美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 發(fā)布了一份名為“Guidance for Industry, ANDAs: Blend Uniformity Analysis”的指導原則， 專門用于指導ANDA 產(chǎn)品的開發(fā)，其中詳細的列出了混合均勻度抽樣和驗收標準，然NDA的亦同樣用該方法進行混合均勻度的評價。該方法是獨立于USP成品放行之外的過程檢測方法，并在其中提到只要產(chǎn)品不符合混合均勻性要求無論最終產(chǎn)品是否符合含量均勻度要求該批產(chǎn)品最終都不得放行。產(chǎn)生上述矛盾的根本問題在于混合取樣問題（取樣器相關的混合采樣錯誤問題）和分析方法不足（混合樣品分析過程中的稱重誤差），然該指導原則中提到的混合均勻度限度依然被國內眾多藥企所奉行。

通常而言，最終制劑的含量均勻性很大程度上取決于混合機內粉體的均勻性，然對于存在潛在分層風險的物料而言混合器內的均勻性則很難確保最終制劑的含量均勻性。基于99指導原則中過程檢測和放行測試矛盾問題，2000年產(chǎn)品質量研究院（PQRI混合均勻性工作組(BUWG)) 就ANDA和NDA向FDA提交了一份提案，建議對采用最終混合取樣和過程中劑量單位使用分層抽樣相結合的方法來評價混合均勻性，99指導原則與2002年被FDA召回。次年FDA發(fā)布了“Guidance for Industry ：Powder Blends and Finished Dosage Units—Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment” 由此開啟了以過程分層取樣來評價混合均勻性的重要跨越。分層取樣評估混合均勻性優(yōu)勢主要體現(xiàn)在如下幾個方面：

1.該方法可以對產(chǎn)品的同質性進行精確的度量。

2.該方法消除了與取樣器采樣相關的錯誤問題。

3.該方法提供了可靠、準確的產(chǎn)品質量信息。

4. 該方法消除了混合樣品分析過程中的稱重誤差。

5. 該方法消除了在隔離環(huán)境中生產(chǎn)的有毒或強效藥物混合取樣的安全問題。

6. 該方法可以解釋了混合后物料在壓片或灌裝過程中潛在分離行為。

分層取樣檢測的方法對后續(xù)控制策略產(chǎn)生了顯著的影響，下圖可以很好的說明03版指導原則的關鍵性突破。

該指導原則測試方案流程如下：

1.混合器內粉體測試

1.1 至少10個具有代表性的不同取樣位置，每個位置三份樣品，每份樣品1-3倍制劑當量（超出3倍則需要合理解釋）

1.2 每個位置測量一份樣品，若RSD≤5.0且單點值在均值±10%范圍（例如均值為95%，則范圍為85%-105%，而非95%±9.5%）之內則通過測試，進行下一工序開始分層取樣（若第一份未通過測試，測試第二份和第三份，根據(jù)調查結果確定是否進入下一工序）

2.分層取樣測試

2.1 分層取樣20個時間位置點，每個點至少取樣7個單位，每個點測試3個單位（單點結果進行片重校正），若：20*3的RSD≤6.0，且20個取樣位置點三份均值在90%-110%且單點含量值在75%-125%，則可判定為混合均勻，反之每個點需要額外至少測4份并滿足上述條件則可判定混合均勻。

上圖綠色區(qū)域則是分層取樣評價粉體混合均勻度的核心所在，增加過程分層取樣點（20*7），相較于99版指導原則若產(chǎn)品混合均勻度不滿足紅色區(qū)域時該批產(chǎn)品則視為失敗批而言2003版本則給予這種現(xiàn)象一個進一步判斷的空間，即表明該指導原則側重于以分層取樣數(shù)據(jù)來最終判斷粉體是否混合均勻。

2003版指導原則中建議在產(chǎn)品展示和工藝驗證批次的生產(chǎn)過程中采用混合器內取樣和過程中劑量單位分層抽樣相結合的方法，以證明共混物的均勻性，方法如下。

混合器內取樣：在混合器內至少選擇10個取樣位置進行取樣，每個位置至少取3份樣品。取樣位置必須仔細選擇以代表混合不良行為發(fā)生的潛在區(qū)域。

例如，在翻滾攪拌機(如v型攪拌機、雙錐攪拌機或滾筒攪拌機)中，應從攪拌機軸線上至少2個深度處選擇樣品。對于對流混合器(如帶狀混合器)，應特別注意取樣位置和取樣量的統(tǒng)一，包括拐角和排放區(qū)域(建議至少20個位置，以充分驗證對流混合器)。

過程分層取樣：在整個壓片或填充操作過程中，確定至少20個取樣點。采樣點必須仔細選擇，以覆蓋壓片或填充過程中的重大事件(例如料斗的轉換)，包括壓片或填充操作開始和結束時的樣本，每個部位至少取7個劑量單位。

2013年8月服役10年之久的“Guidance for Industry ：Powder Blends and Finished Dosage Units—Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment”退出歷史舞臺，主要原因在于03版本指導原則雖然在混合器內取樣時已經(jīng)關注了取樣點的重復性但未對同一取樣點的均勻性進行分析于此同時雖然采用了重復樣品但在混合均勻性評估時僅僅用了其中一組數(shù)據(jù)。FDA則認為應對所有的不同位置的重復取樣樣品均應進行統(tǒng)計學分析，該統(tǒng)計學分析可證明粉體是均勻的同時取樣位置的變動對檢測結果不產(chǎn)生顯著性影響。

基于上述考慮ISPE(國際制藥工程協(xié)會)于2014年在03版的指導原則之上修訂產(chǎn)生了“Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance”。相較于03版指導原則該建議主要優(yōu)化了混合器內樣品混合均勻性可接標準，并初步提出基于混合器內物料混合均勻性、過程分層取樣均勻性以及終產(chǎn)品含量均勻度三者數(shù)據(jù)之間的關聯(lián)性嘗試建立以分層取樣數(shù)據(jù)作為終產(chǎn)品含量均勻度放行的重要思考。

如上圖所示，ISPE的取樣手法依然保留了03版的內容，其中更新了對于混合器內混合均勻性樣品進行BU進行了 Stage2 （30個數(shù)據(jù)分析）的判斷并提高了Stage1的判斷限度5.0%→3.0%，并增加了分層取樣點密度（20個點→40個點）同時在判定標準中取消了重量校正的操作，直接以單點值（20*3）進行結果判定這樣以來該分層取樣數(shù)據(jù)就能和放行的含量均勻度數(shù)據(jù)建立直接的相關性為后來在線放行的理念做了很好的鋪墊。

伴隨統(tǒng)計學在制藥領域的不斷應用以及PAT技術的不斷推廣，粉體混合均勻性判斷也迎來屬于它的統(tǒng)計分析時代，F(xiàn)DA在廢止03版本是就以提及General Chapter <905>Uniformity of Dosage Units of the USP 并不是一個科學的測試方案，該結果亦不能用于外推到大量樣品以及不能評估取樣點內部的均勻性問題。

基于此ASTM 推出ASTM E2709“Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with an Acceptance Procedure”和 ASTM E2810“Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with the Test for Uniformity of Dosage Units”ASTM 在取樣操作上保留03指導原則的基礎上增加了取樣量、檢測量的靈活性，操作者基于對自己產(chǎn)品的認知制定靈活的取樣測試方案。

如上圖所示，ASTM E2810主要基于樣本量的均值以及SD值、置信水平以及概率界限來生成可接受限度表。上圖則表示在已知樣本量均值以及SD的條件下，95%概率曲線覆蓋范圍內的數(shù)據(jù)即可通過含量均勻度測試。

基于產(chǎn)品質量過程控制的認識，過程控制標準往往高于放行測試標準，以含量均勻度為例（假設均值X=100%，n=10或者30時）分別進行<905>和E2810限度判定如下

放行測試是n=10時SD≤6.25（15/2.4）、n=30時SD≤7.5（15/2.4）即可，而在過程分層取樣中n=10的限度僅僅為2.91、n=30的限度僅為4.36(LB=90%LC條件下)，由此可見基于過程分層取樣控制限度比放行測試允許限度更為嚴格。

文末雜談

1. Evaluation of blend uniformity and content uniformity based on 2003 stratified sampling guidance and 1999 blend uniformity analysis guidance: product A.

2. Guidance for Industry ：Powder Blends and Finished Dosage Units—Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment

3. Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance 

4. Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810