前言

兒童藥市場(chǎng)巨大，潛在規(guī)模1000億以上，衛(wèi)計(jì)委也多次發(fā)文鼓勵(lì)研發(fā)兒童藥。2018年初，CFDA上了新聞聯(lián)播，強(qiáng)調(diào)兒科藥、創(chuàng)新藥。想必在不久的將來，兒童藥的紅利就要來了，盡管目前國內(nèi)的政策、法規(guī)還不成形，但我們可以參考美國的。所謂他山之石，可以攻玉，轉(zhuǎn)發(fā)科睿唯安權(quán)威文章一篇，希望對(duì)廣大朋友有所幫助。

by Albane  d'Argent /中文翻譯：付倩

 

簡(jiǎn)介

五年前的2012年7月，美國國會(huì)通過了《美國食品藥品監(jiān)督管理局安全及創(chuàng)新法案》(FDASIA)，其中將《兒科研究平等法案》(Pediatric Research Equity Act, PREA)和《最佳兒童藥物法案》(Best Pharm-aceuticals for Children Act, BPCA)對(duì)兒科藥物研發(fā)的影響定為永久性法律。在此法律基礎(chǔ)上，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）采用胡蘿卜加大棒——軟硬兼施的策略，促進(jìn)兒科藥物研發(fā)和鼓勵(lì)將兒科人群納入臨床試驗(yàn)。

在PREA和BPCA立法前，大多情況是將成人藥品超說明書用藥，給兒童使用。與大眾的看法相反，兒童并不是縮小版的成人，通過體重的推算減小劑量的方式并不能確保藥物的安全性和有效性。對(duì)臨床試驗(yàn)中缺乏兒科人群的可能原因做出了一些假設(shè)。通常認(rèn)為對(duì)此類弱勢(shì)人群做進(jìn)一步研究的重大障礙包括倫理學(xué)考慮、入組前獲得兒童及其父母的知情同意。缺少兒科人群臨床試驗(yàn)的其他原因包括：

• 兒童生長發(fā)育迅速，在試驗(yàn)開始到結(jié)束的過程中，這一特點(diǎn)增加了 試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)的復(fù)雜性。

• 兒科人群被分段，導(dǎo)致需要對(duì)其進(jìn)行不同的試驗(yàn)：新生兒與10歲兒童不具有等同性。FDA的指導(dǎo)原則——“PREA實(shí)施細(xì)則”中將0-16歲的人群分為四大類：新生兒、嬰幼兒、兒童和青少年。

• 血樣采集有嚴(yán)格的限定條件，這增加了兒科人群的血樣采集的挑戰(zhàn)性。

 

BPCA和PREA——胡蘿卜加大棒策略

雖然方式不同，但PREA和BPCA都起到了促進(jìn)效果，使包含兒科人群的臨床試驗(yàn)數(shù)量增加。PREA相當(dāng)于“大棒”，要求申辦方在每份給FDA的申請(qǐng)中都提交兒科研究計(jì)劃。除非經(jīng)FDA同意準(zhǔn)予豁免，所有新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)均需提交兒科研究計(jì)劃，即使此產(chǎn)品聲稱的適用人群僅為成人。兒科研究可推遲至批準(zhǔn)后進(jìn)行，這樣藥品在滿足應(yīng)用于成人的條件下，無需等兒科人群臨床試驗(yàn)結(jié)果即可上市。申辦方應(yīng)在截止日期前向FDA提交兒科評(píng)估報(bào)告。聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（the Federal Food, Drug,and Cosmetic Act, FD&CAct）中的505B(d)(1)部分，要求FDA給未完成下述內(nèi)容之一的申辦方發(fā)PREA不符合信：

1）按PREA的要求在截止日期前提交兒科評(píng)估報(bào)告；

2）申請(qǐng)或獲準(zhǔn)延期；

3）按要求遞交兒科處方申請(qǐng)審批；

BPCA則作為“胡蘿卜”激勵(lì)申辦方進(jìn)行兒科人群臨床試驗(yàn)。按BPCA的規(guī)定，對(duì)可能有利于兒童健康的藥物，F(xiàn)DA可書面通知申辦方進(jìn)行兒科人群臨床試驗(yàn)。此通知為非強(qiáng)制性要求，申辦方可自愿選擇是否開展試驗(yàn)。若申辦方按FDA提出的要求進(jìn)行研究，將依照FD&CAct中的505A部分獲得6個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占期。也可應(yīng)申辦方的要求使用BPCA：對(duì)于需按要求進(jìn)行PREA的藥物，申辦方可向FDA提交進(jìn)行兒科研究的要求，用以接收書面的通知并合法取得6個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占期。自2007年9月27日簽署美國食品藥品管理法修正案（Food and Drug Administration  Amendments Act, FDAAA）以來，F(xiàn)DA共做出了85個(gè)兒科藥物市場(chǎng)獨(dú)占期的決定。

 

方法

對(duì)在美國進(jìn)行了兒科人群臨床試驗(yàn)進(jìn)行多方面分析。以2015年為例，首先識(shí)別出2015年FDA批準(zhǔn)的化學(xué)藥品和生物制品新活性(novel actives ubstances,NASs）。其次對(duì)這些NASs的下述內(nèi)容進(jìn)行分析：被要求進(jìn)行的兒科研究計(jì)劃；被同意全部豁免或部分豁免的申請(qǐng)人，及其相應(yīng)的被豁免理由。此外還分析了哪些治療領(lǐng)域被要求進(jìn)行兒科研究計(jì)劃，以及哪些被全部豁免。得到的結(jié)果能輔助判斷美國兒科研究的潛在趨勢(shì)。表1為篩選出的供分析的申請(qǐng)。

表1 用于本研究的產(chǎn)品：2015年FDA批準(zhǔn)的新活性物質(zhì)

來源：科睿唯安Cortellis 藥政法規(guī)數(shù)據(jù)庫：美國法規(guī)情報(bào)報(bào)告--兒科研究和發(fā)展綜述

 

豁免

2015年FDA批準(zhǔn)的27個(gè)NASs中，獲得全部豁免、部分豁免和未獲豁免的數(shù)量分別為13、9和5，占比分別為48%、33%和19%（見圖1）。

圖1 2015年FDA批準(zhǔn)的NASs兒科研究計(jì)劃

（Pediatric Study Plans , PSP）豁免情況

來源：科睿唯安Cortellis 藥政法規(guī)數(shù)據(jù)庫：美國法規(guī)情報(bào)報(bào)告--兒科研究和發(fā)展綜述

 

當(dāng)FDA認(rèn)為兒科人群臨床試驗(yàn)是不切實(shí)際或不必要時(shí)，可全部或部分豁免兒科評(píng)估。獲得豁免后，申辦方無需符合兒科研究的要求。FDA可在一開始或后續(xù)按申辦方的申請(qǐng)準(zhǔn)予其豁免。

 

申辦方滿足下述條件之一時(shí)，所有兒科人群研究可全部豁免：

1.兒科評(píng)估的進(jìn)行是不可能或不切實(shí)際的，如兒科患者數(shù)量過少或散布在不同區(qū)域；

2. 有明確的證據(jù)顯示藥品或生物制品對(duì)所有兒科人群無效或不安全；

3. 相較現(xiàn)有療法，藥品無法提供更有意義的療效，不致適用于多數(shù)兒科人群。

 

2015年獲得全部豁免的13個(gè)申請(qǐng)人中：11個(gè)的豁免原因是“兒科評(píng)估的進(jìn)行是不可能或不切實(shí)際的，如兒科患者數(shù)量過少或散布在不同區(qū)域”（條件1）；1個(gè)的豁免原因是“相較現(xiàn)有療法，藥品無法提供更有意義的療效，不致適用于多數(shù)兒科人群”（條件3）；還有1個(gè)獲得全部豁免的同時(shí)滿足條件1和3。沒有因符合“有明確的證據(jù)顯示藥品或生物制品對(duì)所有兒科人群無效或不安全”（條件2）而豁免的申請(qǐng)。

 

對(duì)特定年齡段的兒科人群可給與部分豁免，豁免條件為前面全部豁免的條件加上下述第4條：

4. 無法給特定兒科人群提供其所需要的制劑。

 

大部分情況下，申請(qǐng)人獲批的部分豁免僅針對(duì)年齡小的兒科人群，而對(duì)年齡大的兒科人群中仍需進(jìn)行研究。2015年，所有的部分豁免都包含新生兒，但不包含12歲以上兒科人群，9個(gè)獲批的部分豁免針對(duì)的人群為0-12歲（見圖2）。

來源：科睿唯安Cortellis 藥政法規(guī)數(shù)據(jù)庫：美國法規(guī)情報(bào)報(bào)告--兒科研究和發(fā)展綜述

 

無論全部還是部分豁免，都被申請(qǐng)人視為免于進(jìn)行更多兒科臨床試驗(yàn)的“圣杯”。盡管豁免的申請(qǐng)人眾多，獲批卻并不容易，申請(qǐng)人必須向FDA提供支持性的文獻(xiàn)證明申請(qǐng)的藥品不適用于兒科人群。BPCA和PREA這兩個(gè)法律通過胡蘿卜加大棒的政策，達(dá)到了逆轉(zhuǎn)以往趨勢(shì)的目的。不僅使兒科人群評(píng)估不再能避免，同時(shí)通過給與6個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占期，使兒科人群臨床試驗(yàn)的投資有合理的回報(bào)。

 

在部分申請(qǐng)人希望完全避免大規(guī)模兒科人群臨床試驗(yàn)的同時(shí)，另外一部分申請(qǐng)人在嘗試通過獲批延緩來推遲試驗(yàn)。

 

延緩

豁免可免于進(jìn)行兒科評(píng)估，延緩可推遲提交兒科評(píng)估。獲準(zhǔn)延緩后，申請(qǐng)人仍然需要提交兒科評(píng)估，只是需要選擇最合適的時(shí)機(jī)來提交。FD&CAct的505B(a)(3)部分指出：“由FDA提出或申請(qǐng)人申請(qǐng)，F(xiàn)DA有可能批準(zhǔn)延緩提交全部或部分評(píng)估……直至藥品批準(zhǔn)后的某個(gè)日期”。

可延緩的原因?yàn)椋?/span>

5.進(jìn)行兒科評(píng)估將延誤成人患者使用藥品的時(shí)機(jī)，或

6.基于兒科人群的安全考慮，宜先觀察成人研究的安全性或有效性，或

7. 其他合理的延緩理由。

 

FDA給藥品研發(fā)企業(yè)提供了一份申請(qǐng)延緩清單，以幫助其為申請(qǐng)延緩搜集足夠的信息。為了獲準(zhǔn)延緩，申請(qǐng)人必須提交延緩評(píng)估的理由及證明資料、計(jì)劃或進(jìn)行中的研究綜述、研究正在進(jìn)行或?qū)?huì)盡早進(jìn)行的證據(jù)。

 

2015年FDA批準(zhǔn)的27個(gè)NASs中，獲準(zhǔn)延緩的有14個(gè)。與豁免類似，延緩也可以針對(duì)特定年齡段的兒科人群。因此，一個(gè)產(chǎn)品可針對(duì)特定不同年齡段的兒科人群同時(shí)獲準(zhǔn)部分豁免和延緩。

 

PREA要求進(jìn)行的研究類型

 

PREA可要求進(jìn)行不同類型的兒科研究。FDA會(huì)考量證明每個(gè)產(chǎn)品安全性有效性需搜集的數(shù)據(jù)類型。若可能有毒性，F(xiàn)DA可能會(huì)要求申請(qǐng)人先在幼齡動(dòng)物中進(jìn)行臨床前毒理學(xué)研究，再進(jìn)行臨床試驗(yàn)。若批準(zhǔn)的成人用處方不適用于兒科人群，F(xiàn)DA可能會(huì)要求對(duì)兒科人群適用的處方進(jìn)行分析研究。有些情況下，為了避免用兒童進(jìn)行不必要的重復(fù)試驗(yàn)，也可用已有數(shù)據(jù)進(jìn)行推論。

 

表2列出了本文分析的產(chǎn)品被要求進(jìn)行的研究類型。盡管只包括了2015年批準(zhǔn)的NASs，對(duì)于一般被要求進(jìn)行的研究，本表仍很具代表性。要求的試驗(yàn)通常都是出于PREA有效性和安全性的顧慮。本文涉及產(chǎn)品的申辦方，甚至100%都被要求提供安全性和有效性的評(píng)估。

 

經(jīng)常要求提供的還有藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，2015年批準(zhǔn)的NASs中86%的兒科研究計(jì)劃都包括了藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)試驗(yàn)。一半被要求進(jìn)行耐受性研究。14個(gè)兒科研究計(jì)劃中，只有3個(gè)（21%）包括了臨床前毒理學(xué)研究。

表2  PREA要求進(jìn)行的研究類型

來源：科睿唯安Cortellis 藥政法規(guī)數(shù)據(jù)庫：美國法規(guī)情報(bào)報(bào)告--兒科研究和發(fā)展綜述

 

治療領(lǐng)域

 

最后，本文分析了2015年最常進(jìn)行兒科研究的治療領(lǐng)域，以及與之相反獲準(zhǔn)全部豁免的治療領(lǐng)域。意料之中，獲得全部豁免的主要為成人適應(yīng)癥的治療領(lǐng)域。因此，近50%的全部豁免為用于治療成人癌癥和心血管疾病的產(chǎn)品（見圖3）。

來源：科睿唯安Cortellis 藥政法規(guī)數(shù)據(jù)庫：美國法規(guī)情報(bào)報(bào)告--兒科研究和發(fā)展綜述

 

針對(duì)此問題，F(xiàn)DA在“PREA申請(qǐng)指南”中給出了有可能因適用于特異性疾病而豁免的成人適應(yīng)癥，包括：年齡相關(guān)性黃斑退行性改變，阿爾茨海默癥，肌萎縮、動(dòng)脈硬化、不孕不育、更年期癥狀、骨關(guān)節(jié)炎、帕金森綜合癥、基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌，乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，子宮內(nèi)膜癌，毛細(xì)胞癌、肺癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌和子宮癌。

來源：科睿唯安Cortellis 藥政法規(guī)數(shù)據(jù)庫：美國法規(guī)情報(bào)報(bào)告--兒科研究和發(fā)展綜述

 

圖3b列出了2015年兒科研究計(jì)劃涉及的多種治療領(lǐng)域，治療領(lǐng)域超過10個(gè)。其中占比最大的為精神疾?。?2%）和血液疾病（15%）。今年來兒科研究涉及的治療領(lǐng)域并沒有太大變化。2012年FDASIA簽署前就對(duì)其進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，但簽署后這一數(shù)據(jù)并沒有太大變化。實(shí)際上，過去5年來，兒科研究涉及的治療領(lǐng)域并無重大進(jìn)展。將2008-2014年間的兒科研究涉及的治療領(lǐng)域與2015年的進(jìn)行比較，會(huì)發(fā)現(xiàn)多年前就是圖中的治療領(lǐng)域。當(dāng)然，在過去的4年里，開展兒科研究的數(shù)量有相當(dāng)大的增幅。

 

結(jié)論

過去十年中，越來越多的意識(shí)到兒童對(duì)藥物的反應(yīng)不同于成人。這對(duì)促進(jìn)不斷研發(fā)適應(yīng)兒童生長發(fā)育特點(diǎn)、年齡和治療反應(yīng)的藥物有積極的影響。使得成人藥品超說明書用于兒童的現(xiàn)象大量減少，開展兒科研究的數(shù)量增加。PREA和BPCA的實(shí)施無疑是取得如此進(jìn)展的原因之一。在PREA和BPCA成為永久性法律之前，超過80%的成人藥品超說明書用于兒童，其安全性和有效性毫無保障。而在這之后，此數(shù)據(jù)降至低于50%。很明顯FDA的胡蘿卜加大棒策略取得了成功。

FDA強(qiáng)烈建議申請(qǐng)人研發(fā)新藥的過程中盡早與FDA相關(guān)負(fù)責(zé)部門會(huì)面。最好在II期臨床結(jié)束后III期臨床開始前，向FDA提交兒科研究計(jì)劃。在研發(fā)項(xiàng)目的早期確定兒科研究要求有助于申請(qǐng)人和FDA間更好的協(xié)作，會(huì)允許申請(qǐng)人提交滿足PREA和BPCA的必要文件。

盡管為鼓勵(lì)進(jìn)行兒科臨床試驗(yàn)做出了很大努力，仍然存在保護(hù)這一弱勢(shì)群體，使其免受不必要和重復(fù)試驗(yàn)的擔(dān)憂。監(jiān)管機(jī)構(gòu)，尤其是FDA和EMA之間的合作和信息共享有所加強(qiáng)。政府也在研究更為協(xié)調(diào)的兒科藥政法規(guī)要求。協(xié)調(diào)保護(hù)兒童免受試驗(yàn)藥物和繼續(xù)推進(jìn)兒科研究這兩者的平衡非常重要。 

對(duì)藥品申請(qǐng)人而言，研發(fā)兒科產(chǎn)品仍有挑戰(zhàn)。獲得6個(gè)月市場(chǎng)獨(dú)占期的獎(jiǎng)勵(lì)雖然很有吸引力，但兒科試驗(yàn)通常都是大規(guī)模且花費(fèi)巨大的。實(shí)際上，BPCA的激勵(lì)并不能確保投資回報(bào)率。此外，這一“胡蘿卜”對(duì)產(chǎn)品已經(jīng)沒有專利保護(hù)的申請(qǐng)人來說并無吸引力。對(duì)這些過了專利期的藥品而言，BPCA鼓勵(lì)申請(qǐng)人與美國國立衛(wèi)生研究院（National InstitutesofHealth,NIH）溝通，NIH有針對(duì)兒科研究的研究基金。 

FDASIA簽署5年后，F(xiàn)DA可以對(duì)其PREA和BPCA的策略做一個(gè)總結(jié)了?？傮w感覺對(duì)兒科患者及其家屬、藥企和衛(wèi)生部門有積極影響，但FDA可能想要對(duì)結(jié)果進(jìn)行更深入的研究。另外一些方面還存在顧慮：BPCA的激勵(lì)對(duì)藥品研發(fā)者而言是否仍然具有優(yōu)勢(shì)？畢竟兒科臨床試驗(yàn)的花費(fèi)相當(dāng)高。如何激勵(lì)過了專利期的藥品？能在與兒科適應(yīng)癥有關(guān)但尚未在兒童中進(jìn)行研究的治療領(lǐng)域有所進(jìn)展嗎？如何鼓勵(lì)申請(qǐng)人盡早與審評(píng)人會(huì)面，以確保形成高質(zhì)量的兒科研究計(jì)劃？通過PREA不符合信，F(xiàn)DA可以行使其對(duì)不符合PREA的申請(qǐng)人的權(quán)利嗎？