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嘉峪檢測網(wǎng) 2019-05-15 16:17
摘要
仿制藥是在劑型、規(guī)格、給藥途徑、質(zhì)量和療效、用途等方面與原研藥物（參比制劑，RLD）一致的藥物。仿制藥在衛(wèi)生保健系統(tǒng)發(fā)揮關(guān)鍵作用，占所有處方的比例超過50%。仿制藥是基于與RLD的治療等效性而被批準(zhǔn)的。治療等效性由藥學(xué)等效性和生物等效性兩部分組成。上市速度是仿制藥市場的成功關(guān)鍵。對參比制劑進(jìn)行表征，也就是反向工程研究，可以加速仿制藥的開發(fā)。這些研究，包括關(guān)鍵輔料的定量、API的固態(tài)表征，可以為仿制藥的處方開發(fā)提供關(guān)鍵信息。本章內(nèi)容強(qiáng)調(diào)原研藥物表征在加速仿制藥處方開發(fā)以及簡化監(jiān)管審批過程中的作用。
1984年發(fā)布的Hatch-Waxman法案（藥品價(jià)格競爭與專利期補(bǔ)償法）中提出的簡略新藥申請（ANDA），促進(jìn)了美國仿制藥的發(fā)展。該法案允許仿制藥公司引用原研藥物公司在新藥申請（NDA）時(shí)提交的數(shù)據(jù)，從而避免了重復(fù)的臨床試驗(yàn)研究。根據(jù)美國FDA要求，在治療等效性的基礎(chǔ)上，仿制藥可以替代原研藥物。治療等效性由藥學(xué)等效性和生物等效性組成，具體解釋見下框。
化合物專利一旦過期，一些仿制藥公司就可以馬上將仿制藥投放市場。在高度競爭的仿制藥市場，能夠首先進(jìn)入市場是很關(guān)鍵的。仿制藥的競爭愈發(fā)激烈，與藥物價(jià)格降低有關(guān)。第二個(gè)仿制藥進(jìn)入市場時(shí)，價(jià)格往往會顯著降低。因此，仿制藥公司必須保證持續(xù)新產(chǎn)品上市，以維持收入增長。仿制藥公司必須高度擅長于產(chǎn)品和工藝開發(fā)，以提供成本可控、具有時(shí)效性的產(chǎn)品。
仿制藥術(shù)語
治療等效藥物：指在相似條件下給藥時(shí)具有相同的有效性和安全性的藥學(xué)等效藥物。
藥學(xué)等效藥物：含有相同的藥物活性成分、劑型、給藥途徑、規(guī)格或濃度的藥物制劑。
藥學(xué)等效不等于治療等效，因?yàn)檩o料和/或制備過程中的差異會導(dǎo)致藥物性能的差異。藥物性能可能在體內(nèi)或體外環(huán)境下存在差異，例如溶出速率和生物利用度。
生物等效藥物：在相似試驗(yàn)條件下表現(xiàn)出無顯著差異的生物利用度的藥學(xué)等效藥物或藥學(xué)替代藥物。
生物等效性：在一個(gè)設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)研究中，當(dāng)將兩個(gè)藥學(xué)等效藥物（或藥學(xué)替代藥物）的藥物活性成分（或活性組分）以相同的摩爾劑量給藥時(shí)，如果兩成分在其藥物作用部位的吸收速率和吸收程度無顯著差異時(shí)，則將這兩種藥物定義為具有生物等效性。
一般情況下，仿制藥產(chǎn)品開發(fā)從對原研藥物或參比制劑的表征開始，隨后進(jìn)行藥學(xué)等效藥物設(shè)計(jì)，開發(fā)有效的生產(chǎn)工藝，并開展關(guān)鍵批生物等效性研究。參比制劑表征的內(nèi)容可多可少，可以是僅僅對藥物釋放行為（固體口服制劑）或pH和粘度（液體口服制劑）進(jìn)行檢測，也可以是對處方組成進(jìn)行全面的定量剖析。對參比制劑進(jìn)行系統(tǒng)、科學(xué)的評價(jià)，可以得到這些信息。這個(gè)過程也被定義為反向工程研究。雖然很多時(shí)候仿制藥公司都依賴于對原研藥物進(jìn)行表征，但是文獻(xiàn)中很少提到這一主題。本章重點(diǎn)從處方和監(jiān)管的角度總結(jié)仿制藥開發(fā)過程中的原研藥物表征。
在藥學(xué)等效性方面，提升仿制藥與參比制劑的處方相似程度，將增加開發(fā)出穩(wěn)定性較好、與參比制劑生物等效的藥物的機(jī)會。大部分藥物產(chǎn)品都是由各種輔料和API組成的多組分劑型，每一種輔料都有各自的作用。雖然在臨床上輔料無活性，但在藥學(xué)方面，輔料具有活性并能影響藥物的性能。例如，功能性輔料穩(wěn)定劑和溶出調(diào)節(jié)劑，有利于藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。某些情況下，即使是稀釋劑（例如乳糖或微晶纖維素）等普通輔料也會對工藝性能產(chǎn)生顯著影響。
按照美國法律，口服制劑中輔料的定量信息可不披露。在此背景下，對原研藥物進(jìn)行表征是一種加速仿制藥開發(fā)的科學(xué)合理、有成本效益的策略。利用普通文獻(xiàn)資源的信息，結(jié)合反向工程研究，為開發(fā)出在定性和定量方面均與參比制劑相似的處方提供了可能。這為保證仿制藥性能提供了更強(qiáng)的信心。
圖1 仿制藥制劑開發(fā)路徑圖
系統(tǒng)開展的原研藥物表征有利于仿制藥開發(fā)各階段的決策（圖1）。在第一階段，API固體形式的信息利于識別有價(jià)值的技術(shù)參數(shù)、選擇合適的供應(yīng)商。類似地，為了開發(fā)出定性和定量方面均與參比制劑相似的仿制藥，需要有一個(gè)高度精煉的處方前研究方案。
處方研究的第二階段將從原研藥物表征中得到最關(guān)鍵的信息。關(guān)鍵輔料的定量信息將簡化制劑處方優(yōu)化的工作。傳統(tǒng)的處方開發(fā)工作包括設(shè)計(jì)幾個(gè)處方并考察不同處方的性能和穩(wěn)定性。解析原研藥物的定量信息，可以減少得到最佳處方的實(shí)驗(yàn)數(shù)量。在質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）概念下，原研藥物的定量信息有助于識別藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，從而進(jìn)行更有效的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。此時(shí)的決策對溶出情況等實(shí)驗(yàn)結(jié)果的依賴性降低，因此決策過程將更客觀；溶出情況等實(shí)驗(yàn)結(jié)果雖然是一個(gè)有效的工具，但不能確保一定能開發(fā)生物等效的產(chǎn)品。通過原研藥物表征，開發(fā)出定量方面與參比制劑相似的藥物，并保證其與參比制劑溶出行為的相似性，將更容易實(shí)現(xiàn)仿制藥與參比制劑的生物等效。同樣地，對參比制劑中的API進(jìn)行固態(tài)表征，可以降低開發(fā)過程中的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對于溶出情況決定生物利用度的藥物。
3 原研藥物表征作為支持注冊申報(bào)的工具
通過對參比制劑進(jìn)行反向工程研究得到的信息，也可以用于支持某些注冊申報(bào)，例如BE豁免。注射用、眼用、耳用的液體制劑可以BE豁免。關(guān)于藥物的相似性，美國FDA已經(jīng)提出了Q1和Q2的概念。Q1是指藥物定性相似，而Q2則指藥物定量相似。定量相似（Q2）指的是，受試制劑中非活性成分的濃度或用量與參比制劑的差異不超過5%。
輔料的差異一般是允許的，但是監(jiān)管部門會要求提供額外的理由來證明這些差異不會影響產(chǎn)品的安全性或有效性。按照美國聯(lián)邦法規(guī)，一些特定的劑型具有更嚴(yán)格的要求。在適用于BE豁免的注射用液體制劑仿制藥中，除了防腐劑、緩沖劑、抗氧劑之外，其他成分均需符合Q1和Q2。同樣地，眼用和耳用液體制劑中，除了防腐劑、緩沖劑、增稠劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑，其他輔料均需符合Q1和Q2。局部用藥（包括氣霧劑和鼻用液體制劑）應(yīng)符合Q1。這些要求和例外情況的詳細(xì)信息收錄在21 CFR § 314.127(1)(8)和21 CFR § 314.94(a)(9)。
BCS I類的口服速釋固體制劑，在完全符合21 CFR § 320.22(b)(3)中規(guī)定的各種條件時(shí)，也可以BE豁免。當(dāng)藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)并不能代表生物等效時(shí)，美國FDA也允許對產(chǎn)品進(jìn)行BE豁免。阿卡波糖片和鹽酸萬古霉素膠囊是僅僅依據(jù)仿制藥與參比制劑的Q1和Q2相似性進(jìn)行BE豁免的兩個(gè)例子。在這種情況下，對原研藥物的全面表征，可用于支持BE豁免。
4 原研藥物表征的內(nèi)容
原研藥物表征可以分為四部分：文獻(xiàn)分析、處方組成的定量解析、API的固態(tài)表征和制備工藝識別。
4.1 文獻(xiàn)分析
參比制劑的定性處方組成可以從公開資料中獲得。原研公司提交的“批準(zhǔn)基礎(chǔ)概要”公開部分，是仿制藥公司的一個(gè)很好的信息來源。這些信息可以在美國FDA網(wǎng)站的“Drug@FDA”板塊查閱。一些常規(guī)的資料，像產(chǎn)品信息手冊和醫(yī)師案頭手冊，也包含有用的信息。
4.2 處方組成的定量解析
參比制劑處方組成的定量解析可以進(jìn)一步細(xì)分為兩個(gè)步驟：1. 關(guān)鍵輔料的識別；2. 對識別出來的輔料進(jìn)行定量檢測。
4.2.1 關(guān)鍵輔料的識別
參比制劑處方組成的定量解析，應(yīng)該從識別對藥物產(chǎn)品穩(wěn)定性和性能具有顯著影響的輔料開始。這些輔料被稱為關(guān)鍵輔料。關(guān)鍵輔料包括BCS II類或BCS IV類藥物的增溶劑和溶出調(diào)節(jié)劑，疏水性藥物的潤濕劑，pH敏感藥物的pH調(diào)節(jié)劑/緩沖劑，易氧化降解藥物制劑中的穩(wěn)定性/抗氧劑。文獻(xiàn)報(bào)道，山梨醇、甘露醇、甘油和PEGs等一些特定輔料可以通過影響溶解性、溶出速率或滲透性來影響藥物的生物利用度。這個(gè)過程為后續(xù)的原研藥物表征提供信息，有助于評估反向工程研究的優(yōu)勢，因?yàn)橛袝r(shí)傳統(tǒng)的處方優(yōu)化技術(shù)可能比反向工程研究更有效。通常，pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑（例如抗氧劑和螯合劑）、溶出調(diào)節(jié)劑（例如表面活性劑，控制釋放速率的聚合物）最適用于反向工程研究。
4.2.2 對識別出來的輔料進(jìn)行定量檢測
下一步是對固體制劑中的關(guān)鍵輔料進(jìn)行定量檢測，因?yàn)橹苿┲械钠渌o料可能會對檢測過程有干擾，所以該過程的難度較大。輔料的定量檢測涉及兩個(gè)步驟，即輔料的分離/萃取和輔料的定量檢測。以下技術(shù)可將輔料從片劑基質(zhì)中分離出來：溶解度的差異，過濾（使用特定孔徑或截留分子量的濾器），高效液相色譜（HPLC），高效薄層色譜（HPTLC），分子排阻色譜。需要結(jié)合體系中干擾成分的數(shù)量和及其理化性質(zhì)來選擇合適的分離技術(shù)。
輔料分離以后，可以采用重量法或各種檢測工具進(jìn)行檢測，檢測工具包括紫外-可見光、折光率、蒸發(fā)光散射檢測器（ELSD，HPLC）、光譜技術(shù)（例如紅外（衰減、透光率、反射系數(shù)）或近紅外光譜）。重量法最適用于制劑中用量較大的主要輔料的定量檢測。穩(wěn)定劑、表面活性劑和pH調(diào)節(jié)劑等用量較小的輔料最適用于復(fù)雜的分離和定量技術(shù)，例如HPLC和HPTLC。聚合物等高分子量輔料可以采用分子排阻色潽法進(jìn)行有效檢測。
其他有用的技術(shù)包括氣相色譜、液相-質(zhì)譜、膠束電動(dòng)毛細(xì)管色譜、比色法、電位測定法、變角衰減全反射傅立葉變換紅外光譜、核磁共振、毛細(xì)管電泳。檢測過程需要注意消除假陽性和假陰性結(jié)果。針對制劑中其他輔料可能存在的干擾，檢測方法必須進(jìn)行驗(yàn)證。最近，檢測儀器領(lǐng)域有了一些新的進(jìn)展，例如，馬爾文的SyNIRgi近紅外化學(xué)成像系統(tǒng)宣稱可以檢測制劑中每一種輔料的用量。
從藥學(xué)角度看，固態(tài)性質(zhì)可以分為分子水平、顆粒水平、粉末整體水平的性質(zhì)（圖2）。分子水平的性質(zhì)包括晶型、水合物、溶劑化物、共晶和無定型態(tài)。分子間排列和自由能的差異使得這些形式具有不同的溶解性、可制造性、生物利用度和穩(wěn)定性。仿制藥開發(fā)過程中，當(dāng)對參比制劑中API固態(tài)形式進(jìn)行表征時(shí)，這些因素是關(guān)鍵的參數(shù)。在其他關(guān)于ANDA的文獻(xiàn)中，已對多晶型進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。根據(jù)目前法規(guī)要求，法規(guī)條文并不要求仿制藥公司證明“仿制藥中的API與參比制劑具有相同的物理性質(zhì)，藥物固態(tài)形式未改變”。因此，藥物的固態(tài)多晶型并不是證明ANDA中藥物相似性的一個(gè)相關(guān)項(xiàng)目。
原研藥物一般選擇最穩(wěn)定晶型進(jìn)行制劑產(chǎn)品開發(fā)，以避免工藝過程和儲存過程中的固態(tài)形式轉(zhuǎn)變。安全起見，仿制藥公司也使用與參比制劑相同的晶型，以確保穩(wěn)定性和溶出特征與參比制劑相似。有時(shí)候，因?yàn)榫蛯＠南拗?，這種策略是行不通的，晶型專利的期限長于化合物專利。在此情形下，可根據(jù)505[j][2][A][vii]，選擇其他晶型的原料藥開發(fā)仿制藥。各種技術(shù)均可用于表征藥物的固態(tài)形式，例如XRD、FTIR、NIR、拉曼光譜、DSC、熱重分析和熱臺顯微鏡。API顆粒粒徑分布（PSD）可能影響溶出速率和生物利用度，尤其對于生物利用度受溶出影響較大的藥物?？梢詸z測原研藥物和仿制藥制劑產(chǎn)品中的API顆粒粒徑分布。但是，在各種工藝條件下，API的初始粒徑可能會發(fā)生變化，例如，(i)濕法制粒過程中API的溶解，隨后在干燥過程中沉淀；(ii)混合/過篩過程中顆粒粒徑減小；(iii)壓片過程中發(fā)生破碎。當(dāng)藥物制劑中的API顆粒粒徑分布發(fā)生變化時(shí)，需改變API初始粒徑分布的控制標(biāo)準(zhǔn)。
圖2 不同水平的固態(tài)性質(zhì)及其重要性
對制劑產(chǎn)品中API的粒徑檢測的挑戰(zhàn)是，在其他輔料存在的情況下檢測API顆粒粒徑。基于遮光和激光散射的常規(guī)顆粒粒徑檢測技術(shù)不適用，因?yàn)檫@些技術(shù)不能區(qū)分API和輔料。唯一可行的技術(shù)是顯微鏡檢查。
基于顆粒形狀和雙折射模式等特征，顯微鏡檢查可區(qū)分API和輔料。在偏振光下，晶型藥物表現(xiàn)出雙折射特性，而大部分輔料是非晶態(tài)的、不表現(xiàn)出雙折射特性。基于熔點(diǎn)的差異，熱臺顯微鏡可識別API。因此，從分子和顆粒水平對API進(jìn)行識別并表征，可以加快制劑開發(fā)過程中的決策。雖然沒有相關(guān)的報(bào)道，采用光譜成像技術(shù)檢測顆粒粒徑分布在理論上是可能的。
根據(jù)API穩(wěn)定性、API在片中所占的重量比和物理性質(zhì)（例如，流動(dòng)性和可壓縮性），大部分固體口服制劑是采用濕法制粒、干法制?；蛑苯訅浩に囍苽涞摹３思庸ば阅苤?，制備技術(shù)也會影響藥物制劑的穩(wěn)定性和性能。
根據(jù)API理化性質(zhì)，可以預(yù)測參比制劑的制備工藝，例如，濕法制粒工藝不會用于水敏感性API。類似地，對于低劑量API，采用直接壓片工藝很難實(shí)現(xiàn)合適的混合均勻度。目測觀察藥片的斷裂情況，可以得到一些制粒工藝方面的信息。濕法或干法制粒工藝的藥片斷裂面比直接壓片更粗糙?；蛘?，可將藥片放入培養(yǎng)皿中的水里，使用低功率光學(xué)顯微鏡觀察崩解特性（圖3）。直接壓片制備的藥片，崩解成為單個(gè)的粒子（particle），而濕法或干法制劑工藝制備的藥片崩解為粒子團(tuán)塊（granule）。該信息可與定性的處方組成信息結(jié)合起來分析，確定劑型中各輔料的作用。有些輔料在劑型中可能發(fā)揮多種作用，例如羥丙甲纖維素、淀粉和乳糖。因此，僅僅通過定性的處方組成，很難確定各輔料的功能。
先進(jìn)的成像技術(shù)，例如SEM、光譜成像（拉曼、NIR、兆赫茲）、XRF，可以檢測藥片和丸的包衣厚度和/或組成。對于含有功能包衣的產(chǎn)品，這是很有價(jià)值的信息。
圖3 藥片在水中2 min、10 min時(shí)崩解方式的顯微照片（使用光學(xué)顯微鏡觀察，400×）。a：制粒工藝；b：直接壓片
參比制劑表征過程中會遇到各種挑戰(zhàn)。通過理解物料特性、選擇合適的樣品制備和分析方法，可以降低參比制劑表征的復(fù)雜性。但是，由于藥物制劑本身的復(fù)雜性，這些挑戰(zhàn)不可能完全避免，例如：
1. 藥物含量低（例如API占總片重的比例低于5%）
2. 藥物顆粒的粒徑非常?。ɡ纾幬镱w粒粒徑接近亞微米）
3. 輔料晶型的復(fù)雜性（例如，制劑中含有一些晶型/非晶型輔料）
4. API的固態(tài)形式轉(zhuǎn)變（例如，API是亞穩(wěn)態(tài)晶型，工藝過程/溶劑/溫度可能導(dǎo)致其晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變）
5. API和輔料的雙折射性質(zhì)、熔點(diǎn)、溶解度等理化性質(zhì)及其相似
6. 復(fù)方制劑
圖4所示是片劑原研藥物表征的決策樹。輔料的功能性和原料藥的理化性質(zhì)決定參比制劑表征的難度。
圖4 片劑反向工程研究的決策樹
案例1：鹽酸雷尼替丁片的反向工程研究
鹽酸雷尼替丁屬于BCS III類藥物。但是，基于該藥物的治療效果和治療指數(shù)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和輔料相互作用可能性的數(shù)據(jù)，鹽酸雷尼替丁速釋固體口服制劑有可能被豁免BE。因此，鹽酸雷尼替丁是進(jìn)行反向工程研究的一個(gè)很好案例，以便實(shí)現(xiàn)處方定量組成的相似性。通過四個(gè)步驟進(jìn)行原研藥物表征，分別是：(i)文獻(xiàn)調(diào)研；(ii)處方組成的定量檢測；(iii)制備工藝的識別；(iv)API的固態(tài)表征。
圖5 鹽酸雷尼替丁片處方組成的定量檢測
步驟一：文獻(xiàn)調(diào)研
文獻(xiàn)分析得到的信息顯示，Zantac® 75 mg片是薄膜包衣片，所含輔料有微晶纖維素（MCC）、羥丙甲纖維素（HPMC）、硬脂酸鎂、二氧化鈦、甘油醋酸酯、合成氧化鐵，主藥為84 mg鹽酸雷尼替丁（相當(dāng)于75 mg雷尼替?。＿x擇MCC、HPMC、硬脂酸鎂進(jìn)行反向工程研究。
步驟二：處方組成定量檢測
采用溶解度差異、重量法和FTIR進(jìn)行處方組成的定量檢測，如圖5所示。反向工程研究有助于獲得片芯的定量組成信息，鹽酸雷尼替丁含量為84 mg，MCC含量為61 mg。硬脂酸鎂是非關(guān)鍵輔料，可以在工藝研究時(shí)進(jìn)行優(yōu)化。片芯中不含HPMC。
步驟三：制備工藝的識別
通過微觀評價(jià)崩解方式，進(jìn)行制備工藝的識別。崩解以后，出現(xiàn)顆粒，表明片劑制備采用了制粒工藝（圖6）。
步驟四：片劑中API的固態(tài)表征
使用熱臺顯微鏡檢測原料藥的粒徑，結(jié)果表明粒徑分布范圍為2-33 μm，其中大量（43%）的原料藥粒徑分布在10-15 μm。使用顯微鏡、FTIR、PXRD技術(shù)檢測原料藥晶型，結(jié)果表明原料藥晶型為II型。
圖6 原研片在水中2 min（a）、10 min（b）時(shí)崩解方式的顯微照片（光學(xué)顯微鏡，400×）
圖7 （a）藥片粉末分布在油中，環(huán)境溫度下，可見光下的顯微照片；（b）樣品在熱臺上加熱至195℃，圓圈所示為原料藥的熔融液滴。放大倍數(shù)：500×。注意：a和b所示不是同一個(gè)區(qū)域。
案例2：片劑中原料藥顆粒粒徑的檢測
本案例是檢測Levitra®片（鹽酸伐地那非）中的原料藥顆粒粒徑。鹽酸伐地那非是晶體粉末，水中溶解度為0.11 mg/ml，熔點(diǎn)為192-194℃。從標(biāo)簽信息中獲悉的片芯輔料成分為：API、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂。原料藥的熔點(diǎn)與其他所有成分都不同。因此，可以采用熱臺顯微鏡檢測片劑中原料藥的顆粒粒徑。
使用配備了成像系統(tǒng)（DC-300，徠卡，德國）的光學(xué)顯微鏡（萊卡DMLP，萊卡，德國）進(jìn)行檢測，在可見光和偏振光模式下，利用Image Manager軟件，用預(yù)先校準(zhǔn)的鏡臺測微尺測量原料藥的顆粒粒徑。光學(xué)顯微鏡上連接有熱臺（萊卡LMW 50），用于觀察樣品的受熱變化，確認(rèn)藥物顆粒。首先，使用鋒利的手術(shù)刀片剝?nèi)ニ幤陌聦?，取部分片芯放置于兩個(gè)玻璃片之間，輕壓，將粉末安置在顯微鏡上。將樣品加熱至原料藥熔點(diǎn)以上10℃左右（圖7所示為原料藥溶化前后的顯微照片）。識別原料藥顆粒之后，即可對其進(jìn)行粒徑測量（圖8）。
圖8 柱狀圖表示Levitra®片中原料藥的顆粒粒徑分布
液體制劑是一種或多種化學(xué)物質(zhì)溶于或分散于合適的溶劑系統(tǒng)中形成的均勻分散體系。根據(jù)給藥途徑，可以將液體制劑分為以下幾類：口服，注射（靜脈、肌肉、皮下注射），耳用，眼用，局部使用?？诜o藥的液體制劑包括溶液劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑。為了避免過度復(fù)雜，在此我們簡要介紹口服溶液劑。液體制劑經(jīng)常包含結(jié)構(gòu)和濃度差異很大的多種輔料，使得體系更加復(fù)雜。因此，對一種處方進(jìn)行解析可能和設(shè)計(jì)一個(gè)新的產(chǎn)品具有相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性。
如上所述，對參比制劑的解析，始于鑒別能夠改善API溶解度和穩(wěn)定性的輔料。溶劑中溶解的溶質(zhì)總量一般遠(yuǎn)低于其飽和溶解度。因?yàn)锳PI以溶解狀態(tài)存在于體系，API的固態(tài)形式不影響液體制劑的穩(wěn)定性和性能。在液體制劑中，API的固態(tài)形式、顆粒特征等物料屬性會影響工藝參數(shù)，例如溶出速率。
第二步是對參比制劑中使用的輔料進(jìn)行定量測定。與傳統(tǒng)的方法（檢測藥物和輔料在不同比例下的相容性）不同，反向工程研究顯著減少試驗(yàn)數(shù)量，有助于優(yōu)化最終產(chǎn)品。通過調(diào)節(jié)pH實(shí)現(xiàn)原位成鹽、使用共溶劑、絡(luò)合作用，可以用于對API的增溶作用。此外，液體制劑中可能包含調(diào)節(jié)pH的緩沖劑、保持化學(xué)和物理穩(wěn)定性的穩(wěn)定劑、抑制微生物生長的防腐劑，以及改善病人順應(yīng)性的矯味劑和著色劑。如果藥物具有苦味，液體制劑中一般會添加掩味劑。與片劑不同，溶液的制備工藝并不太復(fù)雜。工業(yè)規(guī)模時(shí)，溶液劑的制備是通過機(jī)械攪拌的方式、在大的混合容器中將藥物和非活性成分簡單混合。
依據(jù) 21 CFP § 320.22(b)(3)(i)，口服溶液劑（酏劑、糖漿劑、酊劑）、注射劑（IV-靜脈、IM-肌肉、SC-皮下）和其他局部用溶液劑的體內(nèi)生物利用度合格，可以BE豁免。其前提是溶液劑中不含有顯著影響藥物吸收的輔料，且藥物制劑中的藥物釋放是沒問題的。只要生物利用度未改變，緩沖劑、防腐劑和抗氧劑允許存在差異。但是，溶液的pH需要和參比制劑保持一致。因此，對于溶液劑而言，對其處方組成進(jìn)行定量檢測確實(shí)是一種性價(jià)比高、節(jié)省時(shí)間的方法。
成本和產(chǎn)品上市速度是仿制藥公司的成功關(guān)鍵。實(shí)現(xiàn)與參比制劑生物等效，是仿制藥開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，一定要降低生物不等效的機(jī)率。全面系統(tǒng)的原研藥物表征是仿制藥開發(fā)的有效工具，可以增加生物等效的概率。合理可靠的原研藥物表征策略（對原研藥物進(jìn)行反向工程研究），包括處方組成的定量檢測、API的固態(tài)表征和制備工藝識別，可以縮短產(chǎn)品開發(fā)周期、降低成本。
參考文獻(xiàn)：略
譯者：微風(fēng)（郵箱：zhangweifeng322@163.com，微信號：weifeng322）
來源：藥事縱橫
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