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自從2011年FDA修訂其工藝驗證指南，到現(xiàn)在已有8個年頭了，F(xiàn)DA已給企業(yè)充足的時間實施新指南，通過這一年多的FDA警告信顯示，工藝驗證的缺陷正集中爆發(fā)，原料藥和成品藥生產(chǎn)商應(yīng)加強(qiáng)其持續(xù)工藝確認(rèn)的方法。所以要認(rèn)真的按三個階段進(jìn)行工藝驗證，尤其強(qiáng)調(diào)持續(xù)的工藝驗證。

 

工藝驗證的要求也越來越嚴(yán)格，工藝驗證要充分詳盡，運(yùn)用風(fēng)險評估的方法確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，制定詳盡的驗證主計劃和持續(xù)工藝控制監(jiān)測計劃，以確保穩(wěn)定的生產(chǎn)操作和持續(xù)的藥品質(zhì)量，運(yùn)用有效統(tǒng)計工具識別出波動的來源，確保在產(chǎn)品生命周期內(nèi)以持續(xù)方式對批間和批內(nèi)變異進(jìn)行監(jiān)控，尋找改進(jìn)的機(jī)會，同時在出現(xiàn)偏差時及時進(jìn)行調(diào)查、風(fēng)險評估及進(jìn)行再驗證。 

 

一、各國法規(guī)監(jiān)管的進(jìn)程

2011年，當(dāng)FDA修訂其工藝驗證指南時， 它引入了驗證必須在制藥產(chǎn)品的整個生命周期中持續(xù)進(jìn)行的理念。

• 工藝設(shè)計，采用藥品質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）的原則

• 工藝性能確認(rèn)（PPQ）

• 持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）

 

制藥廠商一直在開發(fā)新的方法和解決方案，以支持這一工藝驗證的新定義， FDA也一直在鼓勵所有三個階段的基于科學(xué)和風(fēng)險的方法。

 

其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)，包括國際協(xié)調(diào)委員會(ICH)在其Q8、Q9和Q10的問答(R4)行業(yè)指南中，也接受了工藝驗證的生命周期方法。ICH將整個產(chǎn)品生命周期視為：開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)和終止。

 

最佳實踐需要以下方法：

• 采用實驗設(shè)計(DOE)方法進(jìn)行產(chǎn)品開發(fā)、取樣和測試計劃，可變輸入與結(jié)果輸出之間多種因素的相互作用來進(jìn)行。

• 風(fēng)險分析工具可用于篩選研究中的潛在變量，實現(xiàn)最小化實驗來獲得最大化的知識。DOE研究結(jié)果可以作為建立以后成品質(zhì)量、設(shè)備參數(shù)以及中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。

• 工藝性能確認(rèn)（PPQ）批次數(shù)量的確定。

• 使用合適的數(shù)據(jù)統(tǒng)計工具進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)（CPV）

• 工藝過程分析技術(shù)（PAT）的應(yīng)用，實現(xiàn)設(shè)計、分析、和控制生產(chǎn)過程及時地測量。

 

歐洲藥品管理局(EMA)2014年工藝驗證指導(dǎo)原則、世界衛(wèi)生組織的2015年附錄7和國際藥品監(jiān)查合作計劃(PIC/S)2015年附件15均反映了工藝驗證應(yīng)在整個工藝生命周期中持續(xù)進(jìn)行的預(yù)期。

 

中國GMP附錄《確認(rèn)與驗證》第二十七條明確規(guī)定，在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。

 

各監(jiān)管機(jī)構(gòu)都已認(rèn)可這種全生命周期的工藝驗證理念，對其要求也統(tǒng)一，并積極推動其發(fā)展，而制藥廠商可以采取一種完整的生命周期方法來進(jìn)行跨多個法規(guī)市場的工藝驗證。

 

二、FDA警告信中關(guān)于工藝驗證的缺陷分析

本文收集了從2017年至今FDA發(fā)布的警告信，通過分析FDA警告信(WLs)，有助于制藥廠商解決新的工藝驗證需求。目標(biāo)是了解哪些環(huán)節(jié)可能需要加強(qiáng)，以提高監(jiān)管合規(guī)性并使風(fēng)險最小化。

 

由于FDA工藝驗證指導(dǎo)原則適用于原料藥、制劑和生物制劑，警告信評估的見解可以提供充分的支持證據(jù)，以實現(xiàn)一種完整的工藝驗證方法。

 

針對本文的目的，我們對2017年和2018年發(fā)布的85個FDA 警告信進(jìn)行了分析，2017年61個，2018年33個。在原料藥和成品制劑工廠中均發(fā)現(xiàn)了不足之處，但主要發(fā)生在成品制劑工廠中，如表I 所述。

 

表1  工藝驗證缺陷一覽表

 

在2017年和2018年的FDA警告信中，工藝驗證問題在成品制劑工廠比在API工廠更常見，在所分析的警告信中，40%包含與工藝驗證相關(guān)的缺陷。自2017年以來，已發(fā)現(xiàn)31個成品制劑工廠在工藝驗證方法方面不合規(guī)。

 

FDA警告信中主要提到的問題可分為兩大類，具體如下：

1、未開展持續(xù)的工藝確認(rèn)

• 未實施工藝性能確認(rèn)研究，缺乏監(jiān)測工藝控制的持續(xù)計劃來確保穩(wěn)定的生產(chǎn)操作和一致的藥品質(zhì)量。

• 應(yīng)確定每種藥品的工藝性能確認(rèn)（PPQ）的時間表，描述你們持續(xù)監(jiān)測批內(nèi)和批間差異的方法，還特殊強(qiáng)調(diào)需要按照工藝驗證（PV）指南的規(guī)定制定一個統(tǒng)計上合理的取樣和測試計劃。

• 一份以數(shù)據(jù)支撐的科學(xué)合理的工藝驗證計劃，恰當(dāng)?shù)刈R別出波動的來源，確保在產(chǎn)品生命周期內(nèi)以持續(xù)方式對批間和批內(nèi)變異的監(jiān)管

 

2、前期的設(shè)計階段或工藝驗證階段研究不充分，造成后續(xù)出現(xiàn)問題

• 沒有表現(xiàn)出充分的工藝?yán)斫?，其中包括未考慮關(guān)鍵操作的操作參數(shù)。

• 用于生產(chǎn)你們的XX藥品的工藝未顯示出其一致性和可靠性，你們藥品的后續(xù)批次可能會在劑量、質(zhì)量和純度方面有重大變異。

• 缺乏工藝驗證證據(jù)，因為你們未說明所有潛在的波動來源，這些必須受控以持續(xù)產(chǎn)出均一屬性和質(zhì)量的藥品，且未證明工藝是可重復(fù)的。

 

總而言之，生產(chǎn)工藝的每個重大階段都必須設(shè)計以確保原料輸入、中間體和制劑成品符合其質(zhì)量屬性和標(biāo)準(zhǔn)。工藝驗證評估一個工藝在其生命周期內(nèi)的設(shè)計合理性和受控狀態(tài)。工藝驗證研究能確定是否已建立起初始的受控狀態(tài)。在商業(yè)化銷售之前要求有成功的工藝確認(rèn)研究。之后，對工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量要有持續(xù)的警惕監(jiān)管，以確保你們在產(chǎn)品生命周期中維持穩(wěn)定性的生產(chǎn)操作。

 

三、持續(xù)的工藝確認(rèn)的方法

在預(yù)先確定好的期限，一般是一個月，確認(rèn)該期限內(nèi)該產(chǎn)品CPPs（關(guān)鍵工藝參數(shù)）、CQAs（產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性）和CMAs（直接加入到工藝流中的關(guān)鍵物料質(zhì)量屬性）的受控情況，除符合合格標(biāo)準(zhǔn)外，可要對趨勢進(jìn)行分析。到期后根據(jù)對工藝受控情況的分析，增/減工藝控制策略，并按照新的策略開始下一周期的持續(xù)性工藝驗證，以此循環(huán)。

注：CPPs、CQAs和CMAs之間的關(guān)系及識別的方法在這里不再闡述，已有很多文章進(jìn)行了講解。

 

四、持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)該怎樣做

由于行業(yè)對基于生命周期的工藝驗證方法已經(jīng)有了進(jìn)步，現(xiàn)在一些公司將階段1，2和3分為以下幾個階段：

階段1A-產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)，階段1B-規(guī)模放大

階段2A-設(shè)備、系統(tǒng)、公用設(shè)施、設(shè)施確認(rèn)，階段2B-工藝性能確認(rèn)

階段3A-對新工藝的強(qiáng)化確認(rèn)程序，階段3B-常規(guī)持續(xù)工藝確認(rèn)。

 

在全球范圍內(nèi)實施工藝驗證生命周期方法要求制藥廠商在選擇最有效的統(tǒng)計工具和階段3策略時要特別注意。

 

一個好的知識管理策略是至關(guān)重要的，從工藝驗證生命周期的第1階段開始到第3階段。科學(xué)地確定變異來源需要一個強(qiáng)大的基于QbD的產(chǎn)品開發(fā)計劃，以及一個第3階段允許持續(xù)地收集產(chǎn)品和工藝知識的CPV計劃。

 

從過程漂移中學(xué)習(xí)，過程漂移或當(dāng)工藝未能最大限度地執(zhí)行時，觸發(fā)識別變異來源，確保改進(jìn)的控制，并允許持續(xù)改進(jìn)。需要持續(xù)收集產(chǎn)品和工藝知識以持續(xù)改進(jìn)，并改善類似產(chǎn)品的開發(fā)過程。

 

合適的統(tǒng)計工具應(yīng)能非常直觀將結(jié)果表現(xiàn)出來。能夠識變異的來源，確定工藝改進(jìn)的方向，無論使用何種統(tǒng)計分析工具，其目的都是對已有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)或者識別工藝改進(jìn)的機(jī)會。

 

五、總結(jié)

本文對警告信趨勢進(jìn)行了分析，為生產(chǎn)商提供了對監(jiān)管機(jī)構(gòu)目標(biāo)的一些理解。在最近的檢查中，由于違反了工藝驗證指南，API和成品制劑生產(chǎn)場所一直被提到，而且國內(nèi)的檢查員也陸續(xù)對工藝驗證提出持續(xù)工藝確認(rèn)的要求。對缺陷的分析證實了需要一個定義明確的持續(xù)工藝確認(rèn)計劃，持續(xù)監(jiān)測變異來源，在遇到質(zhì)量問題之前，使組織能夠進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)。

 

同時我們不能為了驗證而驗證，要實際應(yīng)用好，做好知識管理，用于實際的改進(jìn)，世界各地的監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在鼓勵使用數(shù)據(jù)驅(qū)動的、以科學(xué)為基礎(chǔ)的方法進(jìn)行工藝驗證。在某些情況下，檢查員建議生產(chǎn)商尋求有資質(zhì)的顧問的幫助，要求生產(chǎn)商投入時間和資源建立第3階段CPV計劃和支持團(tuán)隊。

 

現(xiàn)在更多的產(chǎn)商正在努力尋求數(shù)據(jù)統(tǒng)計的方法來進(jìn)行第3階段的工藝驗證，解決方案的提供商正在提供集成的軟件來幫助管理這樣的程序。幫助所有組理解它們在促進(jìn)持續(xù)改進(jìn)中的作用。這種方法將有助于生產(chǎn)商防止過程失敗，而且還可以防止人們對個別事件反應(yīng)過度。它還可以確保它們捕捉到其他可能未被檢測到的變異來源。

 

改進(jìn)后必然要涉及到變更，做好后續(xù)的變更也至關(guān)重要，做好各種對比及質(zhì)量研究，證明改進(jìn)的可靠性。