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嘉峪檢測網(wǎng) 2019-05-23 15:06
1、概述
膠囊劑是僅次于片劑的第二大口服劑型。早在1834年，在法國就出現(xiàn)了明膠膠囊的專利。隨后，明膠膠囊的應用被傳播到世界其他地區(qū)。到了1846年，也是在法國，有人發(fā)明了兩片式的硬膠囊。與之相應的膠囊生產(chǎn)設備也在不斷的發(fā)展。同時生產(chǎn)囊殼和囊帽的機器大約在1931年出現(xiàn)，那時的設備生產(chǎn)原理已經(jīng)和現(xiàn)代的生產(chǎn)設備基本一致了。經(jīng)過多年的發(fā)展，膠囊在鎖合工藝、印花、自動化生產(chǎn)機械適應性、藥物控制釋放等方面不斷改進，不斷滿足越來越多的制劑需求。
膠囊劑的基本想法是將各種內容物填充入特定的膠囊中。膠囊內容物可以是粉末、粒子、微丸、微片、微膠囊、甚至是流體或半流體。隨著制劑技術的發(fā)展，膠囊本身也隨之進一步發(fā)展為硬膠囊和軟膠囊，臨床應用也從普通口服制劑發(fā)展控制釋放制劑，也開始在吸入制劑、栓劑、診斷試劑等其他特殊制劑方面得到應用。但目前應用最多的仍然是兩片式的硬膠囊制劑，填充的內容物最常見的則是各種粉末或者粒子。在本文中，未經(jīng)特殊說明，本文中的膠囊即指這種硬膠囊。
相對于片劑，膠囊劑有其獨特的優(yōu)勢和劣勢（見表1）?？傮w而言，膠囊劑對輸入物料的屬性的要求更為簡單，因此所需的開發(fā)過程更短，這使其在新藥制劑的開發(fā)過程中有很大的吸引力，可以有力地保障項目的快速推進。但是其預設的膠囊殼的尺寸和制備材質卻對制劑處方工藝設計施加了眾多限制。這使得膠囊劑的研發(fā)者需要更為全面的了解膠囊劑開發(fā)過程中所面臨的各種問題和抉擇，以盡可能的避免可能出現(xiàn)的處方和工藝問題。
表1. 膠囊劑的優(yōu)缺點
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優(yōu)點 |
缺點 |
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1.表面光滑、橢圓形的囊殼更利于吞咽； 2.可以完全隔離藥物和口腔的接觸，有利于掩味； 3.可以對膠囊殼靈活修飾（顏色、圖案、印字等），以滿足各種商業(yè)化、安全性和順應性的需求； 4. 預設的體積可以很好地匹配各類填充和包裝設備； 5.填充內容物多樣化，填充過程對內容物影響較?。?/span> 6. 內容物的物料參數(shù)比片劑要求簡單； 7.臨床試驗中實現(xiàn)編盲的方法簡單。 |
1.膠囊殼的體積固定，且不連續(xù)，可選數(shù)量有限； 2.膠囊殼可選材質有限，可能引發(fā)一些與材質本身特性相關的問題，例如與原料或者其他輔料的相容性問題； 3.膠囊填充物相對于片劑基本無壓縮，體積更大，藥物劑量受限； 4. 商業(yè)化膠囊填充設備復雜，拆裝及清洗較片劑更為復雜； 5. 劑量無法進一步細分。 |
2、膠囊結構和標準尺寸
圖1. 明膠膠囊殼的結構示意圖
最為常見的硬膠囊殼是兩片式的結構，分為囊體和囊帽（如圖1）。膠囊殼獨特設計使得其可以實現(xiàn)預鎖、鎖合、排氣以及調整轉向和平行排列等功能。膠囊在使用前，一般處于預鎖狀態(tài)，在膠囊機填充機的配合下，可以快速實現(xiàn)囊帽囊體分離，內容物填充，囊帽囊體鎖死的循環(huán)。
商業(yè)化的膠囊殼的尺寸已經(jīng)標準化，從5號到000號，體積從0.13ml到1.37ml逐漸增大。對于不同型號的膠囊殼而言，其體積大小往往代表了其最大的填充體積，是在進行膠囊劑處方設計，選擇膠囊殼型號時需要考慮的重要因素。但是在實際的膠囊填充生產(chǎn)中，內容物的填充量主要由設備確定。當然，膠囊填充能否順利，選擇合適型號的膠囊殼是基礎。不同的填充原理的設備能夠填充的物料體積也不盡相同。
例如計量盤填充原理的設備，物料會形成圓柱，然后轉移進膠囊囊體中，膠囊的囊體中存在些許死體積；許多半自動的填充設備，則是已用物料自身的重力填充膠囊，能夠填充的體積會比“計量盤”填充的體積略大。通過填充內容物的堆密度和振實密度對評判膠囊殼大小是否合適是有幫助的。但是實際的制劑處方開發(fā)早期，不可能制備各種處方的中間體并用以測定堆密度和振實密度。
利用各個物料的真實密度，并采用預估的空隙率值，可以初步設計幾個原型處方。在原型處方的基礎上結合填充設計進行試錯及處方調整。顯然，填充內容物的體積超過膠囊的體積，填充過程可能無法順利進行；填充內容物體積過少，一方面降低膠囊殼的利用率，增大制劑體積，同時也可能增大膠囊的制劑特性的變異性。
圖2. 明膠膠囊殼的標準尺寸
膠囊殼型號選擇的另一個考慮是病人的順應性，顯然，過大的膠囊將不利于病人的吞咽。2015年，F(xiàn)DA發(fā)布了與制劑尺寸和形態(tài)的相關的指導原則（《Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules》），盡管該指導原則主要是針對仿制藥研發(fā)，但在新藥制劑開發(fā)過程中的形狀考慮也有重要的借鑒意義。針對膠囊劑，該原則也明確的指出，膠囊的體積不應該超過00號的尺寸。對于片劑而言，當直徑超過8mm時，與吞咽相關的投訴增加。
在臨床試驗過程中，采用大尺寸的制劑可能是允許的，因為在嚴密的監(jiān)控和足夠的安全保障下，因吞咽發(fā)生安全性問題的幾率會大大降低。而對于志在商業(yè)化的制劑，更好的選擇則是盡可能避免吞咽問題，以提高病人的順應性，增加市場競爭力。筆者認為，即使膠囊劑比片劑更容易吞咽，也應當在制劑設計中盡量遵循該限度（直徑不超過8mm），即盡量使用0號及體積更小的膠囊。
3、膠囊的材質
膠囊殼主要由基質材料構成，根據(jù)需要添加著色劑、遮光劑。對于已經(jīng)商業(yè)化的普通空心膠囊而言，最為常見的基質材料便是明膠和羥丙甲纖維素（HPMC）
3.1 明膠空心膠囊
明膠空心膠囊是可能是最早使用的膠囊殼，也是目前使用最為廣泛的膠囊殼。動物組織在適當條件下經(jīng)過脫油脂、脫礦物質等一系列工藝獲得明膠。明膠在適當?shù)姆€(wěn)定下溶于水形成溶液，特制的模具浸入熱的明膠溶液中，溶液遇冷發(fā)生凝膠化成膜，再經(jīng)過干燥拋光等后處理便得到了空心膠囊。凝膠中結晶區(qū)和非結晶區(qū)交錯形成的交聯(lián)結構，使得其具有優(yōu)良的機械性能，剛性來源于結晶區(qū)以及不同肽鏈間的相互作用，韌性則來源于非晶區(qū)和水分的塑化作用。
明膠具有優(yōu)良的成膜性能和機械性能，在人體溫度下和生物介質中擁有良好的溶解行為，這奠定了明膠膠囊殼作為囊殼霸主的地位。另一方面，明膠空心膠囊的廣泛使用必然促進其制備技術的不斷發(fā)展，發(fā)展到如今，制藥公司可以輕松地在市場上從不同的供應商獲取優(yōu)異的明膠空心膠囊。它們不僅價格低廉，而且各種性能（如重量、尺寸和崩解等）優(yōu)異且變異性很小，進一步促進了硬膠囊劑的發(fā)展。但是經(jīng)過多年的應用，明膠空心膠囊也逐漸展現(xiàn)出其不足之處。
首先，明膠是動物來源的材料，因此在面對素食病人，將會遇到一些麻煩。同時，近些年出現(xiàn)的“瘋牛病”問題，也讓明膠膠囊遭受風險。確保原輔料無BSE/TSE風險是十分必要的，審評機構也要求在相關的申報中對動物來源的輔料提供相應的申明。
從化學本質上將，明膠是由肽鏈構成的，不同的氨基酸殘基仍然存在反應活性，例如精氨酸殘留的氨基或帶有額外羧基的谷氨酸，凝膠體系中的水分可能進一步提高了它們的反應活性。不同的來源的明膠肽鏈的構成不同，使得這一問題更加復雜。其化學特征也使其極容易和醛類、還原性糖、金屬離子、表面活性劑等化學化學反應。明膠膠囊制劑最為常見的交聯(lián)問題便是與其明膠的組成密不可分的。關于明膠膠囊的交聯(lián)問題的解決，請讀者參考藥物縱橫發(fā)表的梅希撰寫的文章《明膠膠囊交聯(lián)問題的研究思路》。此外，肽鏈的聚電解質結構，使其容易和帶電高分子材料發(fā)生相互作用，也可能在某些性質上呈現(xiàn)pH敏感性。
明膠空心膠囊的另一個關鍵組分是水，其水含量一般在13%~16%之間，這些水分對維持明膠的彈性和韌性至關重要。如果水分過低（＜10%），明膠膠囊變脆，在膠囊機進行填充工作過程中，容易發(fā)生膠囊碎裂而影響成品質量；在運輸和使用過程中也可能引發(fā)問題。另一方面，由于明膠較強的親水性，在濕度較高時（＞70%RH）吸收的水分會迅速增加，水含量過高時，膠囊會變軟發(fā)黏，甚至發(fā)生相互粘連或與包材的粘連。
因此膠囊殼必須注意儲存條件。一般而言，如果濕度控制在35~65%RH溫度控制在15~25℃，應該可以獲得5年的貨架期。由于明膠空心膠囊殼必須維持合適的水分，膠囊劑在進行處方設計時著重考慮這一點。一方面，對水敏感的API可能存在穩(wěn)定性風險；另一方面，吸水性過強的輔料可能從膠囊殼中奪取水分，使膠囊殼在儲存期間脆性增加。此外，明膠可以支持微生物生長，筆者曾經(jīng)遇到過高濕條件下，明膠膠囊長菌的情況，但是如果明膠的水分控制在恰當?shù)姆秶?3~16%），微生物生長的風險其實很低。
除了明膠和水分之外，空心膠囊中還有一些添加劑成分，可以根據(jù)需要添加。著色劑，用于調節(jié)膠囊殼的顏色，多為水溶性的合成染料；遮光劑，例如二氧化鈦、氧化鐵；有時，膠囊殼中也會添加工藝助劑，例如十二烷基硫酸鈉。在選擇膠囊殼時，需要清楚的了解膠囊的成分，可能實現(xiàn)提前規(guī)避相關問題。
3.2 HPMC空心膠囊
HPMC空心膠囊目前是明膠空心膠囊的最佳替代品，已經(jīng)在許多上市產(chǎn)品中得到應用，越來越多的IND也開始采用這種膠囊殼，以盡可能避免明膠膠囊?guī)淼姆€(wěn)定性問題。其實早在上世紀50年代，來自禮來的科學家已經(jīng)獲得了以甲基纖維素為主要成分的硬膠囊制劑的專利，以期作為明膠空心膠囊的替代品。隨后在1989年，出現(xiàn)了第一個以HPMC為主要成分的空心膠囊，商品名是Vegicaps?；谀z囊的使用狀況和市場需求，HPMC空心膠囊的制造技術也在不斷的進步，出現(xiàn)了更多的商業(yè)化HPMC空心膠囊，例如Quali-V、Embo Caps-Vg、Vcaps Plus等，但是HPMC空心膠囊的供應商相對較少。
HPMC是植物纖維素的醚，纖維素的糖單元中的部分羥基被羥丙基取代（約4~12%），部分羥基被甲氧基取代（19~30%）。這種取代的結果破壞了纖維素糖鏈之間羥基的強烈相互作用，同時抑制了其結晶性，使之更為容易地在水中形成溶液，也更為容易的形成彈性和韌性較好的膜，從而能夠通過與明膠空心膠囊生產(chǎn)類似的工藝獲得空心膠囊。但是HMPC的水溶液性質與明膠溶液的性質不同，HMPC溶液需要在高溫下才能形成凝膠，因此需要模具維持更高的溫度以維持HPMC的凝膠態(tài)直至干燥成型，這較大地增加了工藝難度；
此外，HPMC形成的膜相對明膠膜強度更低，一般通過增加HPMC膜的厚度，以使其能夠順利從模具上剝離。在早期的HPMC空心膠囊生產(chǎn)中，通過在HPMC溶液中加入凝膠化助劑降低凝膠化溫度。采用這種方法生產(chǎn)的空心膠囊的代表是QualiV和Vcaps。這些膠囊在崩解、重量差異、以及漏粉等問題上表現(xiàn)差強人意。因此，膠囊制造商進一步改進工藝，不再需要加入凝膠化助劑，獲得了最新一代的HPMC空心膠囊，商業(yè)化空心膠囊的代表則是Vcaps Plus。Vcaps Plus的制造商Capsugel系統(tǒng)地比較了這兩種工藝下生產(chǎn)的膠囊（Vcaps Plus vs. Quali-V和Vcaps），前者在外觀、機械性能和崩解方面都展現(xiàn)出更為優(yōu)良的性能。
HPMC空心膠囊是植物來源的，這為素食患者提供較好地解決方案，同時也避免了瘋牛病問題。從化學本質上看，HPMC是纖維素的醚，糖鏈上殘留的基團只是羥基，與大多數(shù)藥物和輔料不存在相容性問題，能夠供足夠的穩(wěn)定性。雖然也可能存在氧化老化等問題，但是相對于明膠而言，穩(wěn)定性已經(jīng)大大提升。同時，從理論上看，這種空心膠囊也不存在交聯(lián)問題。
對于維持明膠膠囊機械性能十分關鍵的水分，對于HPMC膠囊來說也顯得不是那么關鍵。HPMC空心膠囊的水分一般為4~7%，僅有明膠空心膠囊的三分之一左右。有研究者對比了明膠空心膠囊和HPMC空心膠囊（Vcaps Plus）的動態(tài)吸濕曲線（見圖3），其中可見HMPC空心膠囊的吸濕性要遠遠低于明膠膠囊。掌握這些數(shù)據(jù)對把握膠囊的存儲條件和處方設計有較好的幫助。也有研究表明濕氣對明膠膠囊殼的滲透性要大于HPMC空心膠囊，顯然，這與前者的水含量更高有關。
更為重要的一點是，水分的減少對HPMC空心膠囊的機械強度影響也不是十分顯著，根據(jù)筆者的經(jīng)驗，即使HPMC空心膠囊的水分低至2%，其仍然能夠維持較好的韌性，不會出現(xiàn)類似明膠膠囊變脆的問題，這使得HPMC膠囊制劑可以在極低濕度的條件下儲存（包材中加入干燥劑、或者在某些濕度很低的地區(qū)銷售）。HPMC膠囊的這些特征使其成為濕氣敏感藥物開發(fā)優(yōu)良選擇。
圖3. 明膠空心膠囊和HPMC空心膠囊（Vcaps Plus）的動態(tài)吸濕曲線
在短期應對高溫的穩(wěn)定性方面，HPMC空心膠囊的表現(xiàn)也更為優(yōu)異。有研究表明Vcaps Plus在高達60~90℃的條件下儲存24h，雖然外觀有所變化，崩解和溶出以及機械性能基本沒有變化。
在某些情況下，使用HPMC空心膠囊還有一些意外之喜。HPMC作為藥用輔料已經(jīng)在固體制劑的開發(fā)中廣泛應用，其作為結晶抑制劑可以維持藥物在胃腸道中的過飽和狀態(tài)，從而提高藥物的生物利用度。以HPMC作為膠囊殼，也能提供了這種抑制結晶和沉淀的功能性。有研究表明，Vcaps Plus膠囊能夠提高弱堿性藥物和無定型藥物（固體分散體）的生物利用度。
相對于明膠膠囊的漫長應用歷史，HPMC膠囊的應用時日尚早，也遠未達到能夠替代明膠空心膠囊的地步。這與目前商業(yè)化的HMPC空心膠囊展現(xiàn)出的一些缺點相關。
首先是成本問題。上文提到HPMC溶液的凝膠化溫度相對于明膠溶液更高，生產(chǎn)設備和工藝要求更高，成本也相應升高。其次，HPMC的成膜性能比明膠的更差，HPMC空心膠囊生產(chǎn)中，膜的厚度更難精確控制，因此重量的變異性仍然比明膠空心膠囊高。這種重量的高變異性可能給膠囊填充時的重量監(jiān)控帶來麻煩，尤其是填充量較小時，囊殼質量的變異性對最終成品的質量的變異性增加，即使填充機的填充量精準，仍然存在部分膠囊的質量超出限度。這種膜厚度控制的變異性，也會給膠囊殼的鎖合帶來麻煩。
例如Quali-V容易出現(xiàn)內容物的泄露，這是由于囊體和囊帽之間的縫隙過大，改進后的Vcaps Plus縫隙大大較小，以至于較難出現(xiàn)漏粉問題，但是其縫隙仍然略大于明膠膠囊。此外，HPMC膜的強度低于明膠膜，即使增加膜的厚度，HPMC空心膠囊的強度仍然低于明膠空心膠囊，在受到外力沖擊時，彈性比明膠空心膠囊偏小。這種機械強度上的差異直接導致HPMC膠囊在上機生產(chǎn)的生產(chǎn)中，出現(xiàn)膠囊次品的概率更高，最容易出現(xiàn)問題的地方是鎖合工序。
對于新藥研發(fā)來說，上述這些問題其實都還可以接受，畢竟快速至上市才是新藥研發(fā)的關鍵。HMPC空心膠囊最大的問題可能是體外溶出試驗中膠囊開口破裂的時間較長引起溶出遲滯以及開口破裂時間的較大變異性。
對于明膠膠囊，在體外的溶出或崩解試驗中，在常用的試驗介質中，一般2~3min即可發(fā)生膠囊殼破裂，迅速地釋放膠囊內容物。膠囊殼的崩解時間變異性一般較小，在不同介質中的膠囊殼的崩解或破裂時間差距也不大。更為重要的是，由于其崩解所需時間較短，對溶出曲線的影響較小。雖然不同供應商的產(chǎn)品可能處方工藝略有不同，但其崩解時間的差異也不會太大。制劑或處方的發(fā)生變更時，按照相關法規(guī)要求，能夠容易地進行不同介質中溶出曲線的比較。對于變更頻繁的創(chuàng)新藥開發(fā)而言，這種比較成功往往意味著研發(fā)的加速和費用的降低。
與明膠膠囊的穩(wěn)定崩解不同，HPMC膠囊在溶出試驗中開口破裂時間延長，且呈現(xiàn)出較大的變異性。例如根據(jù)筆者使用Vcaps Plus的經(jīng)驗，這種膠囊在溶出介質中的開口破裂時間大多在是7至10min左右（膠囊破裂時間，跟與處方相關），明顯慢于明膠膠囊的2~3min。而對于變異性，囊殼破裂的時間可以在5~15min的區(qū)間變化。對于加入凝膠化助劑的HPMC膠囊，溶出行為會進一步受到介質的影響。例如加入角叉菜膠的Quali-V膠囊制劑，在鉀離子和鈣離子存在溶出中溶出會減慢。加入結冷膠的Vcaps在酸性溶液中會溶出減慢。對于Vcaps Plus，由于囊殼的成分中沒有加入凝膠化助劑，則沒有出現(xiàn)這些影響。
HPMC膠囊在常規(guī)溶出條件下崩解慢于明膠膠囊的原因，可能在于二者溶液性質的差異。明膠是能夠在熱水中溶解，在低溫下則形成凝膠，在37℃的溶出條件下，明膠可以較快地溶解，因此明膠膠囊的破裂更多地來源于膠囊表面的不斷的溶解；而HPMC溶液的性質卻相反，低溫下形成溶液，高溫下形成凝膠，溫度高于30℃，溫度增加會明顯減慢HPMC膠囊的崩解和溶出，在37℃下，囊殼表面的HPMC溶解速度明顯慢于明膠，同時HPMC膠囊的含水量也明顯低于明膠，囊殼的水化也需要更長的時間，這些因素造成膠囊殼的開口破裂的時間延長。
此外，即使囊殼已經(jīng)發(fā)生破裂，緩慢溶解的囊殼膜也可能包裹內容物進而造成溶出的減緩。有研究者便提出了一個有趣的說法，明膠膠囊應當用熱水送服，而HPMC應當采用溫度低于30℃的冷水送服。所幸的是，有研究都表明，雖然HPMC膠囊的囊殼雖然會造成體內或體外的崩解遲滯，但相對于明膠膠囊，并不會影響生物利用度。
HPMC膠囊造成的溶出遲滯，并展現(xiàn)出較大的變異性，很顯然會使其較難建立良好的體內外相關性。在發(fā)生處方工藝變更的情況下，HPMC膠囊的崩解的變異性也將使變更前后的溶出曲線比較變得困難。如果內容物的溶出本身較快，HPMC膠囊的常見取樣時間點10min，甚至15min的溶出量都具有較大的變異系數(shù)，很難用于相似因子評價。若藥物溶出本身很快，囊殼破裂帶來的遲滯時間會給溶出量帶來顯著影響，在應用一些法規(guī)爭取各種人體試驗豁免方面將會處于劣勢，例如基于BCS分類的“非常快速溶出”制劑的生物等效性豁免。
4、總結
商業(yè)化的空心膠囊是膠囊制劑開發(fā)的基礎。目前最為常見的膠囊殼便是明膠空心膠囊和HPMC空心膠囊，基于其各自的處方和工藝，存在不同的優(yōu)勢和問題。在新藥制劑的開發(fā)過程中，充分理解膠囊殼的性能和影響因素，結合被開發(fā)化合物的性質以及項目的開發(fā)目標，合理地選擇膠囊殼，并針對性地設計處方，無疑會提高制劑處方工藝的穩(wěn)健性，加快藥物開發(fā)的進程。
（注：本文系筆者根據(jù)相關資料和自身經(jīng)驗整理總結所得，鑒于水平有限，難免存在謬誤疏漏之處，還請讀者諒解并不吝賜教。）
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來源：藥事縱橫 子炎
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