摘要：
目的：通過(guò)開展金銀花配方顆粒評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)，比較分析不同廠家金銀花配方顆粒的質(zhì)量情況，并提出監(jiān)管建議。
方法：收集各企業(yè)金銀花配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行法定檢驗(yàn)。結(jié)果：共抽驗(yàn)117批金銀花配方顆粒，涉及9家生產(chǎn)企業(yè)。按各自企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，總體合格率為100%。但是各企業(yè)之間金銀花配方顆粒含量差異較大且每克顆粒相當(dāng)?shù)乃幉模嬈┝坎煌D(zhuǎn)移率不同。
結(jié)論：通過(guò)本次抽驗(yàn)發(fā)現(xiàn)金銀花配方顆粒的整體質(zhì)量較高，但是不同廠家之間所用原料藥材及生產(chǎn)工藝存在一定差異，導(dǎo)致最終產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊。因此，有必要規(guī)范中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝，盡快統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)監(jiān)管。
中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經(jīng)水提、濃縮、干燥、制粒而成, 在中醫(yī)臨床配方后, 供患者沖服使用, 是對(duì)傳統(tǒng)中藥飲片的補(bǔ)充[1]。因其具有攜帶、使用方便的優(yōu)點(diǎn), 同時(shí)保持了一定中醫(yī)藥臨床應(yīng)用的特色, 已被很多患者和中醫(yī)接受, 在國(guó)際上也較傳統(tǒng)中藥飲片受歡迎, 市場(chǎng)前景較好[2-4]。而且由于現(xiàn)階段中藥配方顆粒是按照中藥飲片管理, 有些地方已將其納入醫(yī)保, 作為基本藥物管理使用, 不受"藥占比"規(guī)定的限制, 所以市場(chǎng)用量較大, 占有率較高[5-6]。但是, 中藥配方顆粒也存在一些爭(zhēng)議, 例如價(jià)格比普通飲片高, 臨床療效尤其是合煎和共煎的等效性等有待驗(yàn)證; 另外, 我國(guó)仍未建立統(tǒng)一的中藥配方顆粒國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)[6-9]。自2001年原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式命名中藥配方顆粒至今, 中藥配方顆粒仍然處在試點(diǎn)階段, 配方顆粒市場(chǎng)處于不公平的競(jìng)爭(zhēng)狀態(tài)[6, 10]。
金銀花是我國(guó)常用中藥材, 藥用歷史悠久, 有"中藥中的抗生素"之稱, 在我國(guó)資源分布廣泛, 其藥材及飲片標(biāo)準(zhǔn)已收載于《中華人民共和國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》)2015年版, 而且具有一定的研究基礎(chǔ)。金銀花配方顆粒為金銀花藥材干燥加工成飲片后, 以水為溶劑, 經(jīng)減壓濃縮、噴霧干燥及制粒等現(xiàn)代工藝制成, 具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱的功效。可用于癰腫疔瘡、喉痹、丹毒、熱毒血痢、風(fēng)熱感冒、溫病發(fā)熱等病癥[11]。目前, 在中藥配方顆粒試點(diǎn)企業(yè)內(nèi)均有生產(chǎn), 便于進(jìn)行質(zhì)量比較分析。為此, 2018年全國(guó)中藥材及飲片評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)選擇金銀花配方顆粒為其中一個(gè)品種, 依據(jù)相應(yīng)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行法定檢驗(yàn), 以初步了解中藥配方顆粒質(zhì)量情況, 為監(jiān)管提供參考。
1 標(biāo)準(zhǔn)收集情況
目前, 已批準(zhǔn)的國(guó)家級(jí)配方顆粒試點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)有6家:華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司、廣東一方制藥有限公司、江陰天江藥業(yè)有限公司、北京康仁堂藥業(yè)有限公司、培力(南寧)藥業(yè)有限公司、四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司。有配方顆粒銷售上市的省級(jí)試點(diǎn)3家:江西百神藥業(yè)股份有限公司、神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司、浙江景岳堂藥業(yè)有限公司。因此, 收集上述9家試點(diǎn)企業(yè)金銀花配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn), 按照中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求(以下簡(jiǎn)稱技術(shù)要求)中相關(guān)規(guī)定[12], 將9家企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比情況列表, 詳見表 1(按照國(guó)家藥品抽驗(yàn)管理規(guī)定, 廠家名稱以代碼表示)。
表 1 9家企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況對(duì)比一
1.1 技術(shù)要求規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目
技術(shù)要求中規(guī)定, 中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要包括:名稱、來(lái)源、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、指紋圖譜或特征圖譜、含量測(cè)定、規(guī)格、貯藏等。對(duì)比9家企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以看出:部分廠家【制法】【檢查】【浸出物】項(xiàng)缺失, 9家企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)均未建立【指紋圖譜】或【特征圖譜】, 企業(yè)Z質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中缺少【性狀】項(xiàng), 企業(yè)K質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下缺少【來(lái)源】項(xiàng); 另外, 《中國(guó)藥典》2015年版含量測(cè)定包含綠原酸和木犀草苷2個(gè)指標(biāo), 然而對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn), 企業(yè)J、K、X、S均未進(jìn)行木犀草苷的含量測(cè)定, 且各廠家含量測(cè)定限量要求差異大, 每1 g顆粒相當(dāng)?shù)乃幉?飲片)量不統(tǒng)一。
1.2 其他項(xiàng)
除技術(shù)要求中相關(guān)規(guī)定外, 各廠家均參考《中國(guó)藥典》2015年版四部0104顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定制定了相關(guān)檢查項(xiàng)及限度。企業(yè)K金銀花配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中還建立了【紅外指紋圖譜】檢測(cè)方法。另外, 根據(jù)中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求[13], 中藥配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中, 【功能與主治】【注意】應(yīng)與《中國(guó)藥典》2015年版一部一致; 【用法與用量】供配方用, 遵醫(yī)囑; 【貯藏】根據(jù)各品種的情況酌定; 【有效期】根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)確定。9家企業(yè)中, 企業(yè)K和企業(yè)P缺少【功能與主治】 【性味與歸經(jīng)】【用法與用量】項(xiàng), 具體情況見表 2。
表 2 9家企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況對(duì)比二
2 樣品來(lái)源
本次抽樣共抽取金銀花配方顆粒樣品117批次, 抽樣地域覆蓋了全國(guó)23個(gè)省級(jí)行政區(qū), 涉及9個(gè)生產(chǎn)企業(yè), 結(jié)果見表 3。
表 3 9家企業(yè)抽樣批次表
3 檢驗(yàn)方法與結(jié)果分析
按照企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn), 9家企業(yè)金銀花配方顆粒抽驗(yàn)總體合格率100%, 但是不同檢驗(yàn)項(xiàng)目仍存在一些問(wèn)題。
3.1 性狀檢查
中藥配方顆粒已失去飲片原有性狀特征。在性狀上主要體現(xiàn)為顆?；? 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定的性狀檢查僅是對(duì)氣味和顏色的判斷。
9家企業(yè)中除企業(yè)Z質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中缺少【性狀】項(xiàng)外, 其余8家企業(yè)均對(duì)金銀花配方顆粒性狀做了規(guī)定, 但是對(duì)顏色、氣味和味道的描述稍有差異。檢查結(jié)果顯示, 所有抽驗(yàn)樣品均符合規(guī)定, 但是從顏色比較可以看出企業(yè)X的產(chǎn)品不同批次間顏色有差異, 其他各企業(yè)產(chǎn)品之間顏色深淺也有差異, 提示可能與各企業(yè)的生產(chǎn)工藝、添加輔料不同等有關(guān)。
3.2 薄層鑒別
《中國(guó)藥典》2015年版一部金銀花【鑒別】項(xiàng), 以綠原酸對(duì)照品為對(duì)照, 薄層色譜法進(jìn)行鑒別。9家企業(yè)的金銀花配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中均規(guī)定了薄層鑒別項(xiàng), 且都增加了金銀花對(duì)照藥材對(duì)照, 雖然樣品處理濃度、薄層板的選擇稍有差異, 但基本為藥典方法轉(zhuǎn)化而來(lái)。按照企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)117批樣品進(jìn)行薄層鑒別項(xiàng)檢驗(yàn), 結(jié)果顯示所有樣品均符合規(guī)定。
3.3 檢查項(xiàng)
9家企業(yè)中, 僅企業(yè)P【檢查】項(xiàng)下規(guī)定了山銀花、重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留限量要求, 企業(yè)Z【檢查】項(xiàng)下有重金屬及有害元素檢查, 其余廠家并未規(guī)定相關(guān)檢查項(xiàng)。
關(guān)于山銀花檢查項(xiàng), 自《中國(guó)藥典》2005年版一部按照"一物一名"的原則將金銀花和山銀花分列后, 山銀花和金銀花就明確區(qū)分為兩個(gè)品種, 而且近些年關(guān)于兩種藥材的爭(zhēng)議不斷。目前, 市場(chǎng)上這兩種藥材混用嚴(yán)重, 因此建議將山銀花檢查項(xiàng)列入金銀花配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本次抽驗(yàn)的117批樣品中, 僅企業(yè)P金銀花配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下規(guī)定了【山銀花檢查】項(xiàng), 經(jīng)檢驗(yàn), 4批抽驗(yàn)樣品均未檢出灰氈毛忍冬皂苷乙; 但企業(yè)P制定的檢驗(yàn)方法操作繁瑣、靈敏度不高, 需要進(jìn)一步研究改進(jìn)方法。
企業(yè)P和企業(yè)Z規(guī)定了重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留限量檢查項(xiàng), 方法基本同《中國(guó)藥典》2015年版相關(guān)規(guī)定一致, 結(jié)果兩企業(yè)的抽驗(yàn)樣品均符合規(guī)定。
3.4 顆粒劑有關(guān)檢查項(xiàng)
9家企業(yè)金銀花配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中均對(duì)顆粒劑項(xiàng)下粒度、水分、溶化性、裝量差異/最低裝量、微生物限度做出了相關(guān)規(guī)定, 除企業(yè)K限度更加嚴(yán)格外(粒度能通過(guò)一號(hào)篩和能通過(guò)五號(hào)篩的總和不得過(guò)13%;水分不得過(guò)6.0%), 其余廠家均采用《中國(guó)藥典》2015年版顆粒劑項(xiàng)下相關(guān)規(guī)定。結(jié)果顯示, 抽驗(yàn)樣品水分、粒度、裝量差異/最低裝量、溶化性、微生物限度檢查均符合規(guī)定。
3.5 浸出物的測(cè)定
根據(jù)技術(shù)要求規(guī)定, 對(duì)難以進(jìn)行含量測(cè)定或所測(cè)成分含量低于千分之一的配方顆粒品種, 應(yīng)建立【浸出物】測(cè)定項(xiàng)。9家企業(yè)中僅企業(yè)P、B和企業(yè)S的金銀花配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中有【浸出物】項(xiàng)?？紤]到各企業(yè)綠原酸含量測(cè)定都高于千分之一, 因此建議【浸出物】項(xiàng)可不予收入標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果企業(yè)P、B、S抽驗(yàn)樣品的浸出物均符合規(guī)定。
3.6 含量測(cè)定
《中國(guó)藥典》2015年版"金銀花"含量測(cè)定項(xiàng)下規(guī)定"本品按干燥品計(jì)算, 含綠原酸不得少于1.5%, 含木犀草苷不得少于0.050%"。金銀花配方顆粒企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)基本均為藥典方法轉(zhuǎn)化而來(lái), 只是限度有所不同。另外, 企業(yè)J、K、X、S未規(guī)定木犀草苷的含量測(cè)定項(xiàng)。
統(tǒng)計(jì)含量測(cè)定結(jié)果發(fā)現(xiàn), 本次抽驗(yàn)金銀花配方顆粒同一廠家不同批次間綠原酸含量差異較小, 計(jì)算各廠家所有樣品含量測(cè)定平均值(mg·g-1飲片), RSD值均小于20%, 樣品含量平均值結(jié)果見表 4。由于每個(gè)廠家每克配方顆粒相當(dāng)?shù)乃幉?飲片)量不同, 不便進(jìn)行含量比較, 因此按照各企業(yè)相應(yīng)當(dāng)量轉(zhuǎn)換為每1 g飲片含綠原酸或木犀草苷的含量(mg·g-1顆粒), 結(jié)果顯示9個(gè)廠家含量差異比較大。以綠原酸為例, 綠原酸含量最高的廠家是企業(yè)K, 綠原酸含量為7.82 mg·g-1飲片; 含量最低的廠家是企業(yè)S, 含量為2.14 mg·g-1飲片, 相差3.65倍。而且將9個(gè)廠家綠原酸和木犀草苷含量折算成每克飲片計(jì)算后, 含量都較低, 全部低于藥典限度, 提示各廠家生產(chǎn)的金銀花配方顆粒轉(zhuǎn)移率較低。即使藥材含量按藥典限度計(jì)算, 金銀花配方顆粒中綠原酸的轉(zhuǎn)移率僅為14.27%~52.13%, 木犀草苷轉(zhuǎn)移率為12%~30%, 且不同廠家之間轉(zhuǎn)移率差距比較大。這可能與各廠家的提取工藝和原料藥材不同有關(guān)。
表 4 9家企業(yè)金銀花配方顆粒綠原酸、木犀草苷平均含量及轉(zhuǎn)移率結(jié)果
4 討論
4.1 標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法存在的問(wèn)題
從前期標(biāo)準(zhǔn)收集情況看, 所有試點(diǎn)企業(yè)均通過(guò)對(duì)金銀花配方顆粒進(jìn)行研究, 制定了各自的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。但是還存在一些問(wèn)題, 例如部分企業(yè)【制法】項(xiàng)缺失, 缺乏指紋圖譜或特征圖譜, 山銀花檢查項(xiàng)重視度不夠, 【含量測(cè)定】限量要求差異較大等。而且企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)存在語(yǔ)言表達(dá)不規(guī)范, 甚至描述錯(cuò)誤、矛盾等問(wèn)題。從標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)置來(lái)看, 目前企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并不能完全控制金銀花配方顆粒的質(zhì)量, 建議盡快完善質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo), 建立統(tǒng)一的中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)。
4.2 關(guān)于金銀花配方顆粒轉(zhuǎn)移率問(wèn)題
由于無(wú)法得知金銀花配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際所用金銀花原料藥材中綠原酸和木犀草苷的含量, 所以計(jì)算各廠家轉(zhuǎn)移率時(shí), 金銀花藥材含量暫且按藥典限度(藥材合格的最低要求)進(jìn)行估算, 9家企業(yè)中企業(yè)K綠原酸轉(zhuǎn)移率最高, 可達(dá)52.13%。通過(guò)課題組前期調(diào)研了解到, 企業(yè)K金銀花配方顆粒大生產(chǎn)中綠原酸的實(shí)際轉(zhuǎn)移率為40%左右, 與估算值較為接近, 說(shuō)明此種估算方式有意義, 某些廠家綠原酸轉(zhuǎn)移率確實(shí)偏低。但是文獻(xiàn)表明[14], 金銀花標(biāo)準(zhǔn)湯劑綠原酸轉(zhuǎn)移率可達(dá)78.6%, 且12批樣品RSD值為10.7%, 穩(wěn)定性良好。說(shuō)明目前企業(yè)大生產(chǎn)和科研之間存在較大差距。
5 結(jié)論
通過(guò)本次抽驗(yàn)發(fā)現(xiàn)金銀花配方顆粒的整體質(zhì)量較高, 9家試點(diǎn)企業(yè)均能按照各自企業(yè)制定的標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格執(zhí)行金銀花配方顆粒的生產(chǎn), 市場(chǎng)抽驗(yàn)樣品中未出現(xiàn)不合格情況。但是, 不同廠家之間所用原料藥材及生產(chǎn)工藝不同, 導(dǎo)致最終產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊。并且中藥配方顆粒每1 g顆粒相當(dāng)?shù)乃幉?飲片)量不同, 轉(zhuǎn)移率不同, 必然會(huì)造成臨床療效的差異, 使得中醫(yī)調(diào)配也不易掌握[15]。所以, 建議制定中藥配方顆粒生產(chǎn)工藝指導(dǎo)原則, 加強(qiáng)原料藥材的控制, 以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo), 統(tǒng)一優(yōu)化提取、分離、濃縮、干燥制粒、包裝工藝等技術(shù)環(huán)節(jié), 保證不同廠家和批次間的穩(wěn)定性、均一性[16]。另外, 陳士林教授等提出的中藥標(biāo)準(zhǔn)湯劑[17]為解決中藥配方顆粒存在的質(zhì)量不均一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確等問(wèn)題提供了新的思路。但是, 標(biāo)準(zhǔn)湯劑屬于一種標(biāo)準(zhǔn)范疇, 在操作層面缺乏實(shí)質(zhì)性研究成果。所以建議研究發(fā)布中藥對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)湯劑, 為中藥配方顆粒的生產(chǎn)及質(zhì)量控制提供實(shí)物參照物。此外, 更要加強(qiáng)臨床監(jiān)管和用藥追蹤[18-21], 保證中藥配方顆粒的有效性。
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