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摘要

釋放度考察是膜控型緩釋制劑穩(wěn)定性階段的重要考察項目，也是該類制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一。較常釋制劑而言膜控型緩釋制劑在穩(wěn)定性研究階段更易發(fā)生釋放度相關(guān)的問題，引起該類問題的主要因素包括處方組成以及包衣過程中參數(shù)控制，就包衣過程參數(shù)而言老化過程系其中重要參數(shù)之一。穩(wěn)定性階段的釋放度變化需基于制劑特點進行具體分析，總而言之，結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)，任何表象的變化必來源于制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)的變化。以膜為制劑釋放控制的核心要素產(chǎn)品而言，對于其膜的形成過程以及結(jié)構(gòu)的認識是非常有必要的。

1. 緩釋膜層的形成

溶液型包衣體系（有機溶劑體系）以及水分散體包衣體系是緩控釋包衣常見的兩種包衣系統(tǒng)，然其成膜機制有顯著不同。

對于溶液型包衣體系而言包衣膜主要通過聚合物分子鏈脫溶劑化，交聯(lián)堆積進而排列成膜；對于水分散體而言成膜先需要了解水分散體的基本性質(zhì)即水分散體系以水為分散介質(zhì)，聚合物以0.01μm-1μm的固態(tài)或半固態(tài)球形粒子分散在水中形成的包衣體系，其成膜過程主要由三個階段組成：

其一：包衣液經(jīng)過霧化作用附著以及沉積在底物表面之上；

其二：水分從表面蒸發(fā)聚合物粒子之間堆積變得緊密；

其三：隨著底物動態(tài)運轉(zhuǎn)摩擦以及外界溫度的促融作用相鄰的聚合物分子進行交叉擴散形成連續(xù)的衣膜。

2. 衣膜老化的重要性

廣義而言，緩釋材料成膜的整個過程均可視為老化，即聚合物溶液或顆粒經(jīng)熱處理后聚集成膜的過程。實際研發(fā)過程中我們主要將完成包衣噴液操作之后的熱處理過程視為老化，老化通常在烘箱中進行常稱為靜態(tài)老化。為了減少包衣物從包衣鍋到烘箱轉(zhuǎn)移操作有些老化過程通常在包衣鍋中繼續(xù)伴隨著包衣鍋的轉(zhuǎn)動繼續(xù)進行常稱為動態(tài)老化，不同的包衣體系所需要的老化條件也是不同的。

對于有機溶劑包衣體系（溶液型）而言由于其溶劑易于從底物表面蒸發(fā)使得分子鏈之間的交聯(lián)聚合成膜作用在噴霧包衣過程中就能持續(xù)成膜，故而在包衣終點時進行較弱的熱處理即可（一般情況下于40-50℃干燥30-60min即可）且靜態(tài)老化與動態(tài)老化無顯著差異；

對于水分散體而言不論腸溶還是緩釋都必須經(jīng)歷老化過程才能形成完整的衣膜，水分散體體系中水分蒸發(fā)需要的能量相對較高故而該類包衣材料需在較高的物料溫度下進行包衣，且由于水分散體粒子之間存在較強的排斥作用故而在包衣過程中需要一定的驅(qū)動力使得粒子之間能夠緊密聚集進而形成膜。

動態(tài)老化過程通過蒸發(fā)水分使得粒子之間產(chǎn)生毛細管壓力而形成致密的膜，如不進行動態(tài)老化處理則無法形成致密并連續(xù)的膜并可能存在增塑劑的析晶行為進而導(dǎo)致產(chǎn)品在長期穩(wěn)定性階段易受到外界環(huán)境的影響而發(fā)生釋放的方面的OOT現(xiàn)象。

3. 老化終點的判斷

老化終點的確認與成膜的穩(wěn)定性有著直接的關(guān)系，故而對于不同老化條件下膜結(jié)構(gòu)變化的理解就顯得格外重要，制劑開發(fā)者在這方面通常采用以終為始的考察思維，直接以老化可能影響的釋放度作為考察指標進行老化評價，以溫度、濕度、時間為三維進行綜合考察，確認能夠獲得穩(wěn)定釋放趨勢的老化設(shè)計空間。

隨著對老化工藝的理解有諸多成熟的分析技術(shù)亦適用于對緩釋制劑膜的老化評價，其中包括NIR、Raman、XuCT等該類技術(shù)在老化研究中可實現(xiàn)更靈敏更直接更可視化的評價結(jié)果。NIR技術(shù)由于其在水分檢測方面具有較高的靈敏度故而可用于水分散體包衣體系的老化研究；Raman技術(shù)可快速判斷老化過程是否會導(dǎo)致包衣以及老化過程中膜材的化學性質(zhì)的變化進而指導(dǎo)老化研究；XuCT技術(shù)主要用于分析老化過程中內(nèi)部膜材的物理結(jié)構(gòu)的變化過程進而可以直觀的分析包衣膜在老化過程中的變化過程。

就實驗室包衣研究而言采用溶出方法進行評價以電子顯微鏡進行輔助檢測即可完成大多數(shù)老化優(yōu)化的工作，對于存在疑難雜癥的包衣膜釋放問題需要依賴于更為直觀的分析測試手段深入膜層結(jié)構(gòu)進行分析處方工藝對膜結(jié)構(gòu)的影響，進而確定老化條件。

結(jié)語：

老化工藝在緩釋包衣過程中的研究往往不夠充分，一方面是由于采用的評價方法較為單一、另一方面或是由于重視度有待加強。緩釋包衣的老化研究就如同常釋制劑的影響因素一般，研究的越充分則越有利于產(chǎn)品質(zhì)量的控制。筆者深知老化研究的內(nèi)容和程度與包衣膜材的組成以及溶劑體系的組成均有一定的關(guān)系，故很難以單一經(jīng)驗或數(shù)據(jù)進行概括，文中所述亦必有不當之處，還望實踐者多多交流共同提高。