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本文通過對分析方法驗證中的線性可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行深度剖析，以便大家理解各指導(dǎo)原則或指南所推薦的相關(guān)要求。只有透過現(xiàn)象看本質(zhì)，不拘泥于指南要求，才能制定符合其既定用途的可接受標(biāo)準(zhǔn)，如線性相關(guān)系數(shù)可接受標(biāo)準(zhǔn)制定為不小于0.99還是不小于0.999；有關(guān)物質(zhì)的線性截距制定為不得過25%，是否可以滿足測定要求；剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差有沒有必要統(tǒng)計。

 

1.分析方法驗證線性概述

 

線性系指在設(shè)計的范圍內(nèi)，測定響應(yīng)值與試樣中被測物濃度呈比例關(guān)系的程度。2015版《中國藥典》通則<9101>中規(guī)定應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性圖。USP<1225>規(guī)定應(yīng)提交其相關(guān)系數(shù)、Y軸截距、回歸線斜率、殘留平方和。2010版實驗室控制系統(tǒng)GMP實施指南要求，需統(tǒng)計相關(guān)系數(shù)、截距、剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差。

 

2.名詞解釋

 

相關(guān)系數(shù)(R)：相關(guān)系數(shù)是解釋變量與總變異之比，也可以說成是y的樣本變異中被x解釋的部分，占比越大解釋的就越多。

 

 假設(shè)總平方和SST不為零（除非所有y都相等這樣一個極端的情況），可以得到相關(guān)系數(shù)：

 

SSE:解釋平方和、SST:總平方和、SSR:殘差平方和、R2線性相關(guān)系數(shù)。

 

殘留平方和（SSR）：為了明確解釋變量和隨機(jī)誤差各產(chǎn)生的效應(yīng)是多少，統(tǒng)計學(xué)上把數(shù)據(jù)點與它在回歸線上相應(yīng)位置的差異稱殘差，把每個殘差的平方和稱為殘差平方和，它表示隨機(jī)誤差的效應(yīng)。

 

截距：一般是指在Y軸上的截距，即直線和Y軸的交點縱坐標(biāo)。

 

剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差（SE）：也稱均方差，統(tǒng)計學(xué)概念，在線性回歸分析中，真實值和估計值之間的差成為殘差(或者剩余量)，所有預(yù)測值的殘差平方和(或者剩余平方和)，剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差就是剩余平方和的開平方，用來表示估計值的精度。EXCEL表中可采用STEYX進(jìn)行計算。

 

3.線性相關(guān)系數(shù)的意義及控制方式

 

線性通過最小二乘法進(jìn)行曲線擬合，其相關(guān)系數(shù)是評估一元回歸線是否有意義，通常用R表示。

計算公式為

1、當(dāng)所有的Yi值都在回歸線上時，R=1

 

2、當(dāng)y與x之間不存在直線關(guān)系時，R=0

 

3、當(dāng)R的絕對值在0與1之間時，可根據(jù)測量的次數(shù)及置信水平與相應(yīng)的相關(guān)系數(shù)臨界值比較，絕對值大于臨界值時，則認(rèn)可這種線性關(guān)系是有意義的。

 

相關(guān)系數(shù)的臨界值表（部分）

若測定次數(shù)為5，則f=5-2=3，R≥ 0.991說明該線性的置信度為99.9%。

 

舉例：若R為0.990，說明變量Y的變異中有99.0%是由變量x引起的，該參數(shù)屬于是概率評估。

 

實際上只要滿足n=5，R≥ 0.991則線性的置信度（99.9%）完全滿足線性相關(guān)性要求。若非要體現(xiàn)不同方法的差異性控制?？砂聪率鏊悸房紤]：

 

目前線性均是采用對照品儲備液逐級稀釋進(jìn)行，線性相關(guān)性主要取決于：

 

1、測定原理；

 

2、檢測過程偏差（樣品的配制過程產(chǎn)生的偏差及儀器的進(jìn)樣精度）；

 

3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的限度要求。

 

基于以上三點，線性相關(guān)系數(shù)可按下表制定可接受標(biāo)準(zhǔn)：

案例01-1

案例01-2

4.線性截距的意義及控制方式

 

以雜質(zhì)線性截距為例進(jìn)行說明。

 

化藥雜質(zhì)控制一般采用外標(biāo)一點法進(jìn)行，即默認(rèn)線性通過原點，需評估線性偏離對測定結(jié)果的影響，Y軸截距的絕對值應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)響應(yīng)值的25%以內(nèi)。

 

為什么是25%？

 

USP<621>system suitability-271頁計算公式是對含量測定范圍與系統(tǒng)適用性相關(guān)要求進(jìn)行說明，相關(guān)要求不適用于有關(guān)物質(zhì)控制。

 

但“RSD”與“限度范圍要求”的相關(guān)性的計算公式，我們可以引申一下，RSD%=KB ?n/t90%,n-1，RSD為相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，K為常數(shù)0.349，B為各論中給出的上限減去100%（引申為含量的范圍要求），n為參考溶液重復(fù)進(jìn)樣的次數(shù)（3 ≤n ≤6），t90%是在n-1自由度90%的概率下的一組t值。

 

相對標(biāo)準(zhǔn)偏差要求

根據(jù)公式，若B為30%（即雜質(zhì)回收率范圍為70%-130%），則進(jìn)樣6次允許的最大RSD為12.7%。假設(shè)線性從限度濃度50%做到150%且50%、150%的點相對均值的波動幅度為12.7%，則Y軸截距的絕對值約為100%響應(yīng)值的25%。如下所示：

案例02：截距在20%-25%之間，回收率范圍對應(yīng)為70%-130%

 

線性截距可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定：

5. 線性剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差的意義及控制方式

 

線性的剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差也稱均方差，統(tǒng)計學(xué)概念，在線性回歸分析中，真實值和估計值之間的差成為殘差(或者剩余量)，所有預(yù)測值的殘差平方和(或者剩余平方和)，剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差就是剩余平方和的開平方，用來表示估計值的精度。EXCEL表中可采用STEYX進(jìn)行計算，該參數(shù)統(tǒng)計的意義：

 

每一個樣品濃度x對應(yīng)有一個y值，根據(jù)正態(tài)分布原理，y=a+bx線性方程，其中：

 

68.3%置信區(qū)間為y=a+bx±SE

95.4%置信區(qū)間為y=a+bx±2SE

99.7%置信區(qū)間為y= a+bx±3SE

 

案例 03

 

 

6.關(guān)于線性響應(yīng)因子的標(biāo)準(zhǔn)偏差及控制方式

 

該指標(biāo)用于評估測定系統(tǒng)偏差（人員及設(shè)備引入），以RSD表示：

 

案例04

 

7.關(guān)于線性是進(jìn)單針還是雙針

 

若是手動進(jìn)樣，為減少進(jìn)樣差異，一般進(jìn)雙針（取均值進(jìn)行線性統(tǒng)計），現(xiàn)在均是自動進(jìn)樣，進(jìn)樣精度大大提高，故單樣單針即可。

 

參照文獻(xiàn)

[1]《中國藥典》通則<9101>

[2]USP<1225>

[3]USP<621>

[4]2010版實驗室控制系統(tǒng)GMP實施指南