摘要：
目的：探究藥品注冊標準的內(nèi)涵和外延。
方法：采用認識分析方法，通過對質(zhì)量及藥品質(zhì)量認識，論述分析藥品質(zhì)量的實質(zhì)、藥品質(zhì)量指標、藥品標準組成及相關要求、藥品標準在藥品生命周期各環(huán)節(jié)作用，研討藥品注冊標準的內(nèi)涵與外延，以及對提高藥品質(zhì)量的促進作用。
結果：藥品質(zhì)量的實質(zhì)是藥品臨床應用的安全性和有效性，藥品標準由藥品代用質(zhì)量指標及檢驗方法和有關要求組成，并在一定程度上關聯(lián)藥品的有效性和安全性。
結論：藥品注冊標準具有國家標準和企業(yè)標準屬性，其企業(yè)標準屬性，在適應企業(yè)生產(chǎn)條件和追求質(zhì)量差異、促進質(zhì)量提高方面有其獨特的作用，但標準管理及適用等尚需建立藥品標準管理與評價制度，以構建和完善藥品標準體系。
藥品標準是國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格和檢驗方法所做的技術規(guī)定?！吨腥A人民共和國藥品管理法》第三十二條規(guī)定“國務院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標準為國家藥品標準[1]。”《藥品注冊管理辦法》第一百三十六條規(guī)定“國家藥品標準是指國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《中華人民共和國藥典》、藥品注冊標準和其他標準，其內(nèi)容包括質(zhì)量指標、檢驗方法以及生產(chǎn)工藝等技術要求。藥品注冊標準是指國家食品藥品監(jiān)督管理局批準給申請人特定藥品的標準，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊標準” [2]。2002年《藥品注冊管理辦法》（試行）頒布實施，首次提出了藥品注冊標準的概念，2007年《藥品注冊管理辦法》進一步強化。本文就如何認識理解、管理評價藥品注冊標準以及其與知識產(chǎn)權的關系和對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)各環(huán)節(jié)的影響方面進行探討。
1 藥品質(zhì)量的實質(zhì)
藥品是指用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)[1]。國際標準化組織（ISO）關于質(zhì)量定義是指產(chǎn)品或作業(yè)所具有的，能用于鑒別其是否符合規(guī)定要求的一切特性或性能。產(chǎn)品質(zhì)量指的是產(chǎn)品能夠滿足社會與人的需要所具備的那些自然屬性或特性，也就是使用價值。藥品屬產(chǎn)品的一類，藥品的使用價值就是臨床應用的有效性和安全性，亦即藥品質(zhì)量。藥品有效性和安全性數(shù)據(jù)一般通過藥物臨床試驗以及臨床應用獲得，從而固化藥品質(zhì)量，如原研藥一般具有藥品有效性和安全性數(shù)據(jù)支持，特別是參比制劑，從而固化質(zhì)量，為仿制藥的比較基準。藥品的有效性和安全性數(shù)據(jù)一般不用于常規(guī)檢驗和判定藥品質(zhì)量。而是通過對固化藥品質(zhì)量的藥品表現(xiàn)出的理化指標如性狀、組分鑒別、含量（效價）、雜質(zhì)、pH值等的檢測，在一定程度上關聯(lián)藥品的有效性、安全性[3-4]，這些指標稱為藥品的代用質(zhì)量指標，故常用藥品的代用質(zhì)量指標來反映藥品的質(zhì)量，橋接藥品有效性和安全性數(shù)據(jù)。
2 藥品標準的認識及作用
關于標準，《現(xiàn)代漢語詞典》的解釋：1）衡量事物的準測；2）本身合于準則，可供同類事物比較核對的?！吨腥A人民共和國標準化法》（1988）表述為對需要統(tǒng)一的技術要求，應當制定標準，標準化工作的任務是制定標準，組織實施標準和對標準的實施進行監(jiān)督[5]。將具有臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)固化質(zhì)量的藥品代用質(zhì)量指標用合適的檢驗方法固定下來，加上其他的技術要求，就成其為藥品質(zhì)量標準。而實際上，能反映出藥品真正質(zhì)量特性的藥品標準還為數(shù)不多。與藥品質(zhì)量相聯(lián)系的還有藥品生產(chǎn)、銷售、使用等各個環(huán)節(jié)的要求或工作質(zhì)量。可理解為：藥品質(zhì)量標準的檢驗項目是在正常藥品生產(chǎn)狀態(tài)下對藥品質(zhì)量的檢測指標，其余項目是對藥品質(zhì)量的要求或規(guī)范，故藥品標準不僅是檢驗標準，而且是全面貫穿藥品生產(chǎn)、銷售、使用全過程的標準。
藥品標準是國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格和檢驗方法所做的技術規(guī)定。國家藥品監(jiān)督管理部門頒布的藥品標準為國家藥品標準，主要項目包括藥品名稱、處方、制法、組分鑒別、雜質(zhì)檢查、劑型項目檢查、含量測定、適應癥/功能主治、用法與用量、規(guī)格、貯藏等項。藥品質(zhì)量標準為國家強制性標準，伴隨藥品的生命周期。在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)，藥品標準貫穿藥品生產(chǎn)的全過程，要求按GMP組織生產(chǎn)。藥品的原輔料、包裝材料進行適應性驗證和審計，中間體（半成品）經(jīng)檢驗合格才能進行下一道工序。成品經(jīng)審核及檢驗合格才可出廠銷售。藥品標準也是生產(chǎn)過程管控和制訂生產(chǎn)操作規(guī)程的主要依據(jù)，也是標簽及說明書主要依據(jù)。
藥品流通環(huán)節(jié)，藥品標準中大部分非檢驗項適用，尤其是性狀、貯藏等項要求是必須遵循的，藥品標簽及說明書的項目內(nèi)容是否符合藥品標準各項的要求，亦需要進行驗收檢查。流通環(huán)節(jié)需要抽樣檢驗時，藥品標準當然適用。在藥品使用環(huán)節(jié)，藥品標準除參照藥品流通環(huán)節(jié)適用外，藥品標準中適應癥/功能主治對臨床僅有指導作用，而非強制性。《中國藥典》2015年版二部凡例第十九條規(guī)定，“類別系按藥品的主要作用與主要用途或學科的歸屬劃分，不排除在臨床實踐的基礎上作其他類別藥物使用” [6]。《中國藥典》2015年版一部凡例第二十六條“功能與主治”項下的規(guī)定，“一般是按中醫(yī)或民族醫(yī)學的理論和臨床用藥經(jīng)驗對飲片所作的概括描述；天然藥物以適應癥形式表述。此項內(nèi)容作為臨床用藥指導。” [7]因而全面準確理解和認識藥品質(zhì)量標準，分清在藥品生產(chǎn)、流通、使用、管理環(huán)節(jié)的適用和要求，有利于保障各部門、各環(huán)節(jié)的權益，強化其責任，使藥品質(zhì)量標準正確的執(zhí)行落到實處。
3 藥品注冊標準
藥品注冊標準是指國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準給申請人特定的藥品標準，其標準不得低于《中國藥典》的規(guī)定，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊標準。首先是國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準給申請人特定的藥品標準，具有國家藥品標準屬性；其次是由藥品生產(chǎn)企業(yè)提出，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門核準的藥品標準，又具有企業(yè)標準的屬性?？梢岳斫鉃樗幤纷詷藴适墙?jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門核準的企業(yè)標準，具有國家標準和企業(yè)標準的雙重屬性。那么非特定企業(yè)適用的藥品標準即為藥品通用標準。國家統(tǒng)一頒布實施的藥品標準即為藥品通用標準，如藥典、局頒、部頒標準等。
3.1 藥品注冊標準的意義
由于藥品注冊標準具有企業(yè)標準屬性，可能涉及藥品的知識產(chǎn)權及相應的技術秘密，在市場經(jīng)濟條件下有特殊的意義。市場經(jīng)濟是由企業(yè)主導的經(jīng)濟，具有競爭性、差異性。企業(yè)可根據(jù)各自的生產(chǎn)技術條件、知識產(chǎn)權提出其注冊標準，便于企業(yè)尋找其藥品質(zhì)量的差異，確定產(chǎn)品在市場的立足點和賣點。實行藥品注冊標準制度，可充分調(diào)動企業(yè)在制訂國家藥品標準中的作用，把提高標準的權利還給企業(yè)，實現(xiàn)責任權利相統(tǒng)一，順應市場經(jīng)濟的發(fā)展。有利于企業(yè)間建立健康有序的良性競爭，提高藥品質(zhì)量，有利于知識產(chǎn)權的保護，與國際通用管理制度（慣例）接軌，有利于我國企業(yè)的藥品進入國際大市場[8]。
3.2 藥品注冊標準的評價
藥品標準的評價原則是藥品臨床應用安全性、有效性、質(zhì)量可控性。藥品通用標準和注冊標準原則相同，但藥品注冊標準是特定企業(yè)依據(jù)生產(chǎn)實際提出的，有其特殊性，因而藥品注冊標準一般應不低于通用標準（藥典、部頒、局頒標準）。否則藥品注冊標準失去了積極意義。藥品注冊檢驗機構及藥品審評機構在標準復核和評價時應當提出該藥品注冊標準是否可控制質(zhì)量、是否達到或超過通用標準（藥典、部頒、局頒標準）的復核評價意見，集中體現(xiàn)在藥品監(jiān)督管理部門批準的藥品標準和說明書中。
3.3 藥品注冊標準的適用
藥品注冊標準僅適用于特定的藥品生產(chǎn)企業(yè)及特定的藥品，即藥品注冊批件載明的藥品及企業(yè)，其他企業(yè)生產(chǎn)的同品種不能用此注冊標準評判質(zhì)量。藥品注冊標準是2002年在《藥品注冊管理辦法》（試行）中提出的概念，按特定企業(yè)和特定藥品的條件，2002年以前企業(yè)提出的藥品標準修訂并經(jīng)國家藥典委員會核準的藥品標準，以及審批的新藥和仿制藥標準和藥品注冊補充申請獲準的標準，可認定為藥品注冊標準。
按目前的藥品標準狀況，藥品注冊標準大體可分為：1）審批的新藥標準及新藥轉正標準；2）審批仿制藥時核準的新的藥品標準及轉正標準；3）企業(yè)按修改藥品注冊標準、改變生產(chǎn)工藝、輔料等補充申請事項獲準的藥品標準；4）國家藥典委員會核準及藥品監(jiān)督管理部門批準的修訂藥品標準。
3.4 藥品注冊標準的管理
3.4.1 藥品注冊標準制度的建立及實施
《藥品管理法》頒布實施前，各省藥品審批中就存在同一個品種而執(zhí)行不同標準的情況，1985年以后新藥的審批中也存在同一品種執(zhí)行不同標準的情況。1997年國家統(tǒng)一行使藥品審批職能后，同一藥品執(zhí)行不同標準漸成為普遍。國家藥品監(jiān)督管理部門多次組織藥品標準整頓，希望同一藥品執(zhí)行相同標準的目標始終未能達到。同一個藥品可能有多個藥品標準，且通用藥品標準和藥品注冊標準均隨科技及社會的發(fā)展進步不斷地進行修訂，給藥品標準的管理提出了新的要求，迫切需要建立相適應的藥品標準管理制度，以規(guī)范藥品標準利用和實施監(jiān)督管理。
國家藥品標準包括藥典、部頒、局頒標準和藥品注冊標準。目前我國上市藥品約20000個品種，藥品生產(chǎn)企業(yè)7000余家，獨家品種10000余個（中藥6000余個、化藥3600余個、生物制品350余個，進口600余個），相應的藥品標準至少20000個，加上同品種的藥品注冊標準，推測估計藥品標準已在25000個以上，而且每年以上百的數(shù)量遞增，給藥品標準的管理、查詢及適用提出了更高的要求。只有充分采用信息技術，建立藥品標準數(shù)據(jù)庫，確立適宜的公開方式，方可有效解決標準的查詢及監(jiān)督管理的應用問題。目前，藥品標簽及說明書已載明執(zhí)行標準，可有效解決標準適用問題，但執(zhí)行標準具體內(nèi)容尚待以適宜的方式公開。
3.4.2 建立藥品注冊標準更新廢止機制，提高標準管理水平
在法律框架下改進藥品標準工作，建立藥品標準提高的長效機制[9]，藥品注冊標準不能無限制地膨脹，需要對藥品注冊標準加強管理，利用藥典改版、部頒、局頒標準提高行動、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價等對注冊標準進行甄別，低于通用標準的要求企業(yè)執(zhí)行統(tǒng)一發(fā)布的標準，并在藥品批準證明文件上載明，廢止相應的藥品注冊標準。藥品批準文號再注冊是對藥品注冊標準進行審查清理的重要時機，也是對企業(yè)在藥品批準文號有效期內(nèi)執(zhí)行藥品標準的檢查，審查企業(yè)執(zhí)行標準是否正確，出具的藥品再注冊批件標明執(zhí)行標準，也是標準更新廢止的重要機制。
4 結語
通過以上分析，藥品注冊標準的內(nèi)涵是根據(jù)該品種的質(zhì)量屬性和生產(chǎn)條件，建立與臨床應用有效性和安全性相關的代用質(zhì)量指標及相應的檢驗方法。藥品注冊標準的外延是與知識產(chǎn)權和市場競爭優(yōu)勢。藥品標準最高的境界是確立標準的內(nèi)容與藥品安全性、有效性的關系。藥品注冊標準的提出正是為促進藥品標準向著這個方向邁進。藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)品種的情況研究藥品標準，試圖通過藥品注冊標準的建立來增強市場的優(yōu)勢，客觀上藥品注冊標準起到了促進上市藥品技術進步的作用。因此，藥品注冊標準需要研究、討論、實踐，不斷完善和豐富藥品注冊標準的內(nèi)涵和外延，從而創(chuàng)立我國藥品標準理論體系。
參考文獻
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[5] 中華人民共和國主席令第11號中華人民共和國標準化法[S]. 1988.
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[7] 中國藥典: 一部[S]. 2015.
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[9] 趙宇新, 麻廣霖. 在法律框架下改進藥品標準工作的思考與建議[J]. 中國藥品標準, 2016, 17(2): 83-87.
作者：吳承云1, 黃瑋2, 劉美君3
1. 四川省食品藥品審查評價及安全監(jiān)測中心, 成都 610041;
2. 資陽市食品藥品檢測中心, 資陽 641399;
3. 四川大學華西藥學院, 成都 610041
京公網(wǎng)安備11010802046783號
