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一、元素雜質(zhì)分類

PDE，即每日允許暴露量，以為µg/day為單位。ICHQ3D列出了各個元素雜質(zhì)的PDE。具體見下表1。同時根據(jù)元素的毒性（PDE 值）及其在藥品中出現(xiàn)的可能性，ICH指南將元素雜質(zhì)分為 3 類。但不包括有些元素雜質(zhì)的 PDE 值還未建的其他元素雜質(zhì)。

分類 1：元素砷（As）、鉻（Cd）、汞（Hg）和 鉛（Pb）是人體毒素，在藥品生產(chǎn)中禁用或限制使用。這4種元素在所有元素雜質(zhì)的潛在來源以及給藥途徑的風(fēng)險評估中都應(yīng)進(jìn)行評估。風(fēng)險評估的結(jié)果將確定那些可能需要額外的控制的組分，在某些情況下額外的控制可能包括對分類 1 中元素進(jìn)行檢測。并不是所有成分都需要檢測分類 1 中的元素雜質(zhì)，僅當(dāng)風(fēng)險評估確定需要進(jìn)行恰當(dāng)?shù)目刂埔源_保滿足 PDE 值時才實施檢測。

分類 2：這類元素通常被認(rèn)為是給藥途徑依賴型的人體毒素?；谒鼈兂霈F(xiàn)于藥品中的相對可能性，可進(jìn)一步分成 2A 和 2B 亞類。

a. 分類 2A 元素出現(xiàn)在藥品中的相對可能性較高，需包含所有元素雜質(zhì)的潛在來源以及給藥途徑（標(biāo)明的）的風(fēng)險評估。分類 2A 的元素雜質(zhì)包括： Co、Ni 和 V。

b. 分類 2B 元素豐度較低以及與其它物料潛在共生的可能性較低，其出現(xiàn)在藥品中的概率較低。除非這些元素在原料藥、輔料或其它藥品成分的生產(chǎn)中有意添加，否則無需進(jìn)行風(fēng)險評估。分類 2B 的元素雜質(zhì)包括： Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se 和 Tl。

分類 3：此類元素口服給藥途徑的毒性相對較低（高 PDE 值，通常>500µg/天），但在吸入和注射給藥途徑中的風(fēng)險評估中仍需考慮。除非這些元素是有意添加，否則無需在風(fēng)險評估中予以考慮。對于注射和吸入給藥產(chǎn)品，在風(fēng)險評估過程中應(yīng)對含有此類元素雜質(zhì)的可能性進(jìn)行評估，除非給藥途徑的特定 PDE 值高于 500µg/天。此類元素包括： Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb 和 Sn。

其它元素：由于固有毒性低和/或區(qū)域監(jiān)管的差異性，有些元素雜質(zhì)的 PDE 值還未建立，應(yīng)遵從適用于特定元素的其它指導(dǎo)原則和/或地方法規(guī)和規(guī)范（如：鋁導(dǎo)致腎功能損害、錳和鋅導(dǎo)致肝功能損傷）或藥物制劑的質(zhì)量考慮（如：存在于治療性蛋白中的雜質(zhì)鎢）。部分經(jīng)過考慮的元素包括：Al、B、Ca、Fe、K、Mg、Mn、Na、W 和 Zn。

表1 各元素雜質(zhì)分類及PDE值

二、限度控制方法

1、方法 1：藥品日攝入量不超過 10 克的藥品組分中元素的通用允許濃度限值：

適用于日服用劑量不超過10g的藥品。該方法假設(shè)藥品的日服用劑量為 10g ，且在風(fēng)險評估中已鑒定的元素雜質(zhì)（目標(biāo)元素）存在于藥品的所有成分中。采用下面公式計算出各個元素雜質(zhì)濃度。若在風(fēng)險評估中，如果藥品中所有成分確定的目標(biāo)元素均未超出方法1的濃度，則所有 這些成分都可以任何比例在該藥品中使用。

濃度(μg/g) =PDE(μg / day) ÷日服用劑量(g / day) 

例1：以一種口服固體藥品為例，該藥每日最大攝入量為 2.5g，含有 4 種組分（1 種原料藥和 3種輔料，見表1-1）。本藥品未超過 10g 的最大日攝入量，故可采用方法1計算的濃度。若每個組分中的金屬元素含量均沒有超過 PDE 的限度。則藥品中每一元素雜質(zhì)都不會超過 PDE 的限度。 

表1-1 藥品中每種組分的日最大攝入量

2、方法 2a：明確藥品組分中元素每日攝入量的通用允許濃度限值：

此方法與方法 1 類似，除了日服用量使用實際日最大服用量來計算每個元素的通用允許濃度。 基于實際日攝入量，此方法對每個目標(biāo)元素在藥品的每個組分中確定一個以μg/g表示的通用最大濃度的固定值。在風(fēng)險評估中，如果藥品中所有成分確定的目標(biāo)元素均未超出方法 2a 的濃度，則所有這些成分都可以任何比例在該藥品中使用。

例2：仍以例1為例，以一種口服固體藥品為例，該藥每日最大攝入量為 2.5g，含有 4 種組分（1種原料藥和 3種輔料，見表1-1）。假設(shè)經(jīng)過評估，鉛、 砷、

鎘、汞需要評估，則按照每日最大攝入量為2.5g分別計算的元素雜質(zhì)的限度。具體數(shù)值見下表2-1。

表2-1 元素雜質(zhì)限度

若各種輔料中的金屬元素最大允許濃度均未超過上表限度，則藥物中的金屬元素濃度不會超過限度。

3、方法 2b：明確藥品單一組分中元素每日攝入量的通用允許濃度限值：

分別加和制劑中各組分元素的雜質(zhì)量。如果風(fēng)險評估已經(jīng)確定某個特定的元素不是某個具體組分的潛在雜質(zhì)，則無需給出該元素在該組分中的定量結(jié)果。該方法允許某元素在藥品的某些特定組分中的最大允許濃度高于方法 1 或方法 2a 的限度，但需要由在藥品其它組分中更低的允許濃度進(jìn)行補(bǔ)償。公式可用來表示每種元素在組成藥品的每種組分中的特異性限度，以保證滿足 PDE 值。

k= 藥品中 N 種成份指數(shù)；

CK= 成份 k 中元素雜質(zhì)的允許濃(µg/g)

Mk= 在藥品日最大攝入量時成份 k 的質(zhì)量 2

例3：以一種口服固體藥品為例，該藥每日最大攝入量為 2.5g，含有 4 種組分（1 種原料藥和 3種輔料）,各組分日攝入量見下表。各組分中輔料2及輔料3的鉛濃度µg/g超過表2-1中鉛的最大允許濃度2µg/g。通過下表計算，藥物總的PDE為4.01µg/day，小于ICH規(guī)定的5µg/day的規(guī)定，故藥品鉛含量符合規(guī)定。

表3-1 元素雜質(zhì)限度

4、方法 3：成品分析：藥物終產(chǎn)品中每種元素濃度是可以測定的。公式 1 可用來以藥品最大總?cè)談┝坑嬎隳硞€元素雜質(zhì)的最大允許濃度。

三、元素雜質(zhì)水平高于既有 PDE 值可以接受的情況

針對元素雜質(zhì)水平高于既有 PDE 值（表1）是可以接受的的特殊情況，ICH列了以下幾種情況，但明確不限于以下情況： 

1、間隔給藥；

2、短期給藥（比如：30 天或更短）；

3、特殊適應(yīng)癥（比如：危及生命的、未滿足的醫(yī)療需求、罕見?。?。

四、元素形態(tài)

所謂元素形態(tài)，即一種元素的不同物種在特定體系種的分布情況。每種元素雜質(zhì)都有可能以不同的氧化或配位態(tài)存在。例如，砷的毒性表現(xiàn)主要是以無機(jī)砷的形式存在，而汞的毒性主要以甲基汞的形式存在，其他形式或價態(tài)砷、汞的毒性較弱或無毒。但這些元素的限度是基于毒性最強(qiáng)的形態(tài)進(jìn)行控制的，而元素的測定是通過總量（包括各種形態(tài)）來控制的。當(dāng)測定的元素總量超過限度時，可以測定不同形態(tài)的元素雜質(zhì)。

五、元素雜質(zhì)控制流程

1、風(fēng)險評估

通過風(fēng)險評估來確定需要考慮的元素雜質(zhì)。需要從有意添加及潛在元素雜質(zhì)識別兩方面進(jìn)行。同時影響藥品種潛在元素雜質(zhì)水平的因素也需要在風(fēng)險評估中考慮，這些因素包括但不限于：在后續(xù)工藝過程中清除元素雜質(zhì)的有效性、元素天然豐度（對于非人為引入的元素尤為重要）、對于特定來源的元素雜質(zhì)濃度范圍的先驗知識、制劑的組成等。

a. 有意添加元素：在原料藥、輔料或其它藥品成分的生產(chǎn)過程中有意添加元素（如催化劑）的殘留雜質(zhì)。

b. 潛在元素雜質(zhì)識別：

l 非有意添加且潛在存在于藥品生產(chǎn)所用原料藥、水或輔料中的元素雜質(zhì)。

l 由生產(chǎn)設(shè)備潛在引入到原料藥和/或制劑中的元素雜質(zhì)。

l 由容器密封系統(tǒng)潛在浸出至原料藥和制劑的元素雜質(zhì)。

2、分析方法開發(fā)及驗證

對風(fēng)險評估確定的元素的分析方法進(jìn)行開發(fā)及驗證，關(guān)于這塊的內(nèi)容，筆者之前有發(fā)表過類似文章，在此就不累贅的描述了。

3、檢測及控制策略的制定

根據(jù)風(fēng)險評估及相關(guān)的檢測來確定元素雜質(zhì)水平?？赏ㄟ^3 批代表性生產(chǎn)規(guī)?；?nbsp;6 批中試規(guī)模的組分或藥品數(shù)據(jù)，用以建立元素雜質(zhì)的水平。若該雜質(zhì)水平小于控制閾（即30%PDE值）可以通過跳檢等形式控制，對于大于控制閾但小于限度的元素雜質(zhì)，可通過日常常規(guī)檢測的形式進(jìn)行控制，當(dāng)然也可以從工藝等各方面進(jìn)行調(diào)整來降低元素雜質(zhì)水平。針對大于限度的元素雜質(zhì)，那必須從各個方面進(jìn)行控制，保證該元素雜質(zhì)在限度范圍內(nèi)。

參考資料

ICH3D元素雜質(zhì)

USP<232>

USP<233>

USP<1225>

USP<730>