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初探原料藥工藝驗證

嘉峪檢測網 2019-06-12 14:57

對原料藥工藝驗證的一些問題作了個人的探討。對工藝驗證的由來、定義、原因以及工藝驗證的三個階段作了簡單的討論與闡述。希望有更多的實際案例學習。

“驗證”一詞，出自東漢王充的《論衡·奇怪》:“言之有頭足，故人信其說；明事以驗證，故人然其文。”意思是：說話有道理，所以人們相信他的說法；事情可以驗證，所以人們認可他的文章。這充分體現(xiàn)了唯物主義思想精神，所謂原料藥的工藝驗證，就是為了用“驗證結果”的客觀事實來證明“設計工藝”的真實可靠性。下面談一談本人對工藝驗證內容的一些理解。

關于工藝驗證的具體詳細內容，可以閱覽“藥品生產驗證指南”、ICH Q7、FDA頒布的關于工藝驗證的相關指導文件。里面有詳細的指導與介紹。下文只對一些個人的理解作下闡述，與大家共同探討。

一、驗證的由來

1970年至1976年，美國爆發(fā)了一系列由于受污染的輸液導致的敗血癥病例。僅1971年的3月份，就新增405例敗血癥患者。

調查經歷了幾年時間。調查結果表明，與敗血癥案例相關的批次并不是由于企業(yè)沒做無菌檢查或違反藥事法規(guī)，而在于無菌檢查本身的局限性、設備或系統(tǒng)設計建造的缺陷以及生產過程中的各種偏差及問題。FDA從調查的事實看出，輸液產品的污染與各種因素有關，如廠房、空調凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產設備、工藝等。

FDA當時認為有必要制定一個新的文件，以“通過驗證確立控制生產過程的運行標準，通過對已驗證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保質量”為指導思想。這個文件即1976年6月1日發(fā)布的“大容量注射劑GMP規(guī)章（草案）”，它首次將驗證以文件形式載入GMP史冊。

二、什么是工藝驗證？

在開始探討工藝驗證之前，首先我們得搞明白一個問題，那就是什么是“工藝驗證”？這是基本，因為本人發(fā)現(xiàn)，有些資料上對工藝驗證描述的內容，到后來就變成一種為了申報資料，完成套路而為。一些論壇區(qū)，有些關于工藝驗證方案的問題已經明顯不合法規(guī)要求，卻仍希望得到肯定支持的答復，自己騙自己，掩耳盜鈴。引用黎巴嫩著名詩人紀伯倫的話：我們已經走得太遠，以至于我們忘記了為什么而出發(fā)。

工藝驗證的定義

中國GMP	工藝驗證應當證明一個生產工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產出符合預定用途和注冊要求的產品
歐盟EU	The documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce a medicinal product meeting its predetermined specifications and quality attributes
歐盟EU	為證明工藝在設定參數(shù)范圍內能有效穩(wěn)定地運行并生產出符合預定質量標準和質量特性藥品的驗證活動
美國FDA	Process validation is defined as the collection and evaluation of data, from the process design stage through commercial production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality product
美國FDA	收集和評估從工藝設計研發(fā)到商業(yè)化生產階段的數(shù)據(jù)，并用這些數(shù)據(jù)科學的證明該工藝能夠有能力持續(xù)穩(wěn)定地生產出優(yōu)質產品

其中美國FDA的定義，似乎更為科學，因為其包含了工藝設計開發(fā)、工藝驗證以及商業(yè)化生產后期的持續(xù)工藝驗證過程。工藝驗證不單指申報注冊中的三批工藝驗證批次的生產（一般生產商考慮成本等問題，都是做連續(xù)三批驗證工作），而是原料藥從開發(fā)到生產的整個生命周期。是為保證穩(wěn)定持續(xù)地生產合格產品。

三、為什么要工藝驗證？

可能有的人第一反應估計是：因為申報資料需要，不做不給批。

其實工藝驗證的主要目的，定義里已經明確說明了：為了持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合質量預期的藥品。這其實是為了生產商自己的利益考慮，否則一旦出現(xiàn)原料藥質量問題，不僅患者的利益收到損害，企業(yè)更是會面臨倒閉的風險。遠的例子不說，最近的案例如長春生物制藥，私改設備規(guī)模，卻沒有進行驗證，直接導致產品質量不合格，停產退市。所以說，原料藥工藝驗證不僅是為了患者用藥安全，更是為了藥廠自己。

藥物在得到許可批準上市之前，其原料藥的生產工藝必須驗證。原料藥和關鍵中間體需在cGMP條件下生產。墨菲定律說道：“可能會出錯的事，就一定會發(fā)生”。這運用在原料藥生產中其實比較合適。為了使生產的出錯率降低至最低，我們就需要考慮到各個環(huán)節(jié)，對可能存在的問題進行研究與驗證?？偨Y一句話：工藝驗證是為了持續(xù)穩(wěn)定的得到合格產品。

因此，當工藝驗證遇到問題時，還是老老實實研究分析，別想能蒙混過關，否則以后的代價可能會更大，除非你有后悔藥。

四、什么時候要進行工藝驗證？

簡單兩點：

1、要開始進行一個新產品的生產時，需要進行工藝驗證。

2、各種變更。如工藝發(fā)生變更；批量發(fā)生變更；生產場地發(fā)生變更等；起始物料發(fā)生變更等。

關于變更的補充申請中，可以分為三類。二類和三類才需要進行相應的驗證工作：

第一類：微小變更，對產品質量不產生影響。

第二類：中度變更，須通過相應的研究驗證工作證明對產品的質量沒有產生影響。

第三類：重大變更，須通過系列的研究驗證工作證明對產品的質量沒有產生負面影響。

五、怎行進行工藝驗證？

工藝驗證過程中需要做的工作

初探原料藥工藝驗證

上表中基本概述了原料藥整個工藝驗證過程中需要做的工作。每一項如果具體講，都是相當復雜的內容。這也說明了，原料藥的工藝驗證是一項系統(tǒng)性、復雜性和科學性的工作。需要文件化、制度化來認真對待每一個環(huán)節(jié)。

1）第一階段：工藝研發(fā)

俗話說的好：巧婦難為無米之炊。如果沒有已經仔細研究的初步生產工藝，任憑設備如何先進，GMP管理規(guī)章制度實施的有多好，都是不可能完成工藝驗證的。

工藝研發(fā)是工藝驗證的起點。關鍵質量屬性（CQA）和關鍵工藝參數(shù)（CPP）需要在該過程中完成初步研究及確定。

關于CQA和CPP的定義為：

CQA （Critical Quality Attribute）：產品的物理，化學，生物或微生物性質或特征，應在適當?shù)南薅?，范圍或分步之內，以確保預期的產品質量

CPP （Critical Process Parameter）：指其波動會影響到關鍵質量屬性的工藝參數(shù)，應該被監(jiān)控或控制，以確保工藝能生產出預期質量的產品

關于這方面之前有些疑惑：關鍵質量屬性和藥典質量標準有什么區(qū)別？或者說，質量標準中，哪些因素不屬于關鍵質量屬性呢？

一般較為官方或文獻答案，指出：關鍵質量屬性不等同于藥典質量標準。這好理解，因為我們自身的生產工藝與藥典中原料藥的生產工藝未必相同。比如藥典中殘留溶劑控制了二氯甲烷，而我們的原料藥整個過程中，從未使用二氯甲烷，最終精制過程中使用了乙酸乙酯。那么二氯甲烷的殘留肯定不屬于關鍵質量屬性，乙酸乙酯的殘留量才屬于關鍵質量屬性。

確定關鍵質量屬性，是為了避免研發(fā)人員仿標準而不是仿質量。

假如一種情況，自身的生產工藝與藥典的工藝一致，那藥典標準中的所有指標是否都是關鍵工藝參數(shù)呢？本人覺得是的。雖然說這與客戶的具體需求有關，但你很難說哪個是不關鍵的。因為如果不關鍵，那標準中也根本無需提出來。比如性狀，藥典指出是白色粉末，而你生產出了綠色粉末，即使其他檢查項都百分百合格，這個API有人會要嗎？

還有一個問題，哪些是關鍵工藝參數(shù)？因為，對有些原料藥的工藝，有人覺得，很簡單啊，沒什么關鍵工藝參數(shù)的?；蛘呤牵X得所有參數(shù)都很重要啊，哪個參數(shù)的改變都會帶來質量變化。這時，解決方法似乎很符合官方的回答方式：你需要引入風險評估。確定關鍵工藝參數(shù)，是為了避免研發(fā)人員對產品質量只是通過終產品檢測，而不是質量源于設計的思路。

其實，CQA和CPP的引入，個人覺得完全就是為了通過這些參數(shù)的確定，讓研究者對工藝的深入理解，從而保證合格產品的穩(wěn)定與持續(xù)生產。

關于工藝驗證實施前和操作規(guī)程準備的一些考慮

確定目標	質量標準、投料量、時間節(jié)點、客戶的相關需求
安全	公斤級實驗需要完成風險評估，中式和生產強制執(zhí)行風險評估
背景回顧	與之前的工藝開發(fā)者進行交流
確定關鍵步驟	加料，反應，后處理，濃度，結晶，分離，干燥
設備限制	低溫能力，防腐能力，離心能力
明確的過程控制	取樣，分離，定量
反應未完全的應急策略	延長反應時間，增加反應試劑，繼續(xù)往后做反應
失控反應的應急策略	緩沖槽，安全設備
延伸操作實驗的結果預計	在小試實驗室進行
破環(huán)實驗的結果預計	在小試實驗室進行
產物分析方法的開發(fā)	優(yōu)選簡單的分析方法
確證工藝的耐受性	溶劑±5ol%，試劑±wt%
確認清潔操作	一般基于怎樣能溶解產物
確認三廢處理方法	中和，分解

2）第二階段：工藝驗證

工藝驗證方案構成要素，這些要素都需要實行文件化管理

驗證范圍	關鍵工序
驗證職責	工序試驗
工藝描述	取樣計劃
物料	接受標準
設備	偏差與調查
廠房	關鍵工序

工藝驗證是驗證一個確定的工藝，而非去研究一個工藝是否合適，因此在進行工藝前，工藝首先必須確定，必須在工藝驗證前就確定了關鍵的質量指標和關鍵的工藝參數(shù)，而非是在驗證后，再來確定這些指標。工藝驗證不是工藝研發(fā)。

一般企業(yè)主要是在一定的方案下，連續(xù)生產三批商業(yè)化批量的原料藥，質量和收率符合預定預期后，即認為工藝驗證完成。

看了一些討論，很多資料中寫道：這種工藝驗證僅僅是走形式，其表現(xiàn)為：1，對起始物料、中間體及終產品的關鍵質量屬性沒有把握??；2，對關鍵工藝參數(shù)識別不到位；3，驗證過程各項指標的可接受標準制定依據(jù)不充分；4，對產生的合理偏差持否定態(tài)度，總想數(shù)據(jù)最完美。

單本人認為，什么QbD，風險評估畢竟還是一些大道理，能生產出來合格的產品本身來說就是好工藝。雖然工藝參數(shù)等確實需要認真研究，但完全沒必要總是持自我否定的態(tài)度。比如碰到一個工藝就說：你這沒有QbD啊。國內對QbD的研究文獻，非常的少，大部分人講的都是大道理，沒有實際案例，很多都是空談。比如ICH Q11提到的設計空間，一些控制參數(shù)不再是固定值，而是變量。

比如反應溫度，30攝氏度的話需要反應6小時，40攝氏度的話需要5小時，50攝氏度的話需要3小時。60攝氏度的話，只需1小時就行了。而且不同溫度，不同時間反應效果一樣，超過時間則雜質量增多，無法去除。那么真實驗證操作過程中，你敢把溫度設定為30-60攝氏度，然后每小時取一次樣嗎？或者多批驗證批次，每批的反應溫度都不一樣嗎？

我覺得FDA的這套QbD理論，是先進的制藥企業(yè)多年的經驗總結，是一種制藥文化精神的深入。我們才剛起步，目前需要的是更多的實例學習。而且就算要改掉藥企以前工藝驗證的弊端，也不能過急，需要慢慢進步。否則會起到拔苗助長的情況。

3）第三階段：持續(xù)工藝驗證階段

該階段，收集和評估所有生產中的信息與數(shù)據(jù)以評估工藝一直處在驗證狀態(tài)。這個階段的產品已經開始上市銷售，所以必須是滿足GMP要求的。這個階段數(shù)據(jù)匯總非常重要，如原輔料的質量情況、中間體質量情況、成品質量情況、每個生產步驟工藝、設備參數(shù)的變異情況、生產中的偏差、用戶投訴、OOS等，從而分析出工藝的總體趨勢。

中國GMP附錄《確認與驗證》第二十七條明確規(guī)定，在產品生命周期中，應當進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產的產品質量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產品質量始終處于受控狀態(tài)。

簡單來說，就是在以后的大生產中，也得時時刻刻保證著產品的質量穩(wěn)定。不能有松懈。及時發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的新問題。

持續(xù)工藝確認與年度回顧和定期再驗證的區(qū)別

與年度回顧的區(qū)別	持續(xù)工藝確認階段并非是原來所有的回顧性驗證或者年度回顧。它更加強調工藝驗證的持續(xù)狀態(tài)，也即持續(xù)的工藝驗證并非只局限于在每年年底或者只是選擇多少批的產品進行分析，而是時時刻刻的。
與定期再驗證的區(qū)別	若企業(yè)尚未開展持續(xù)工藝確認，則應該定期開展工藝再驗證。對己開展有效的持續(xù)工藝確認的企業(yè)，則不必要求工藝再驗證。

總結

1、原料藥工藝驗證的問題，要研究的內容有很多很多。每個細節(jié)都關系著成敗。

2、一些混批操作、中間操作留樣量、下步投料量、三批驗證連續(xù)操作的方式，都值得關注。希望有更多的權威部門發(fā)文，來明確這些操作的對與錯。

3，中國是仿制藥大國，更善于仿。很多問題，不是藥企不認真去執(zhí)行，而是沒有思路或明確的指示。希望能有更多的，詳細實際案例學習。例如ICH Q11剛頒布，美國的很多制藥企業(yè)對里面的含義都不是很明朗，國內應該更難。如果只是單純的對文件進行翻譯，國內各家藥企都摸著自己的石頭過河，會很難達到預期效果。

來源：藥事縱橫

初探原料藥工藝驗證

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