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1、目的

通過對(duì)藥液和濾芯的相互作用過程的研究測(cè)試，確保10英寸聚醚砜折疊濾芯（品牌不限）具有良好的過濾效果和生物安會(huì)性，對(duì)生產(chǎn)的XX小容量注射劑產(chǎn)品的質(zhì)量無明顯影響，經(jīng)過濾步驟處理后生產(chǎn)出來的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定和可控。

 

2、范圍

XX（藥業(yè)）生產(chǎn)的XX小容量注射劑產(chǎn)品所使用的藥液過濾系統(tǒng)。

 

3、責(zé)任

3.1  XX車間負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的制定及實(shí)施；

3.2  質(zhì)量控制部負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程的相關(guān)檢測(cè)工作；

3.3  質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)監(jiān)督整個(gè)驗(yàn)證的實(shí)施過程；

3.4  質(zhì)量負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)批準(zhǔn)驗(yàn)證方案。

 

4、驗(yàn)證方案概述

4.1 由于在對(duì)XX產(chǎn)品藥液進(jìn)行過濾時(shí)，均采用膜材質(zhì)為PES，孔徑為0.22um的濾芯。因此，本驗(yàn)證方案圍繞PES材質(zhì)，孔徑0.22um長(zhǎng)度10英寸的濾芯進(jìn)行研究。

4.2 驗(yàn)證依據(jù)：《中國(guó)藥典》，PDA TR26和美國(guó)衛(wèi)生工業(yè)制造協(xié)會(huì)（HIMA）標(biāo)準(zhǔn)

4.3 驗(yàn)證項(xiàng)目主要有以下幾項(xiàng)：

1、細(xì)菌截留試驗(yàn)；

2、濾芯完整性測(cè)試；

3、多次滅菌測(cè)試；

4、液體壓力耐受能力試驗(yàn)；

5、纖維脫落試驗(yàn)；

6、不溶性微粒脫落驗(yàn)；

7、溶出物分析試驗(yàn)；

8、化學(xué)相容性試驗(yàn)；

9、細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)；

10、材料生物安全性確認(rèn)(濾芯相關(guān)材料的生物安全性證書）。

 

本次驗(yàn)證擬用XX小容量注射劑產(chǎn)品與XX公司生產(chǎn)的濾芯進(jìn)行相容性研究試驗(yàn)，主要對(duì)上述第1-9項(xiàng)分別進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證測(cè)試，第10項(xiàng)目的確認(rèn)內(nèi)容只需將驗(yàn)證所使用的濾芯相關(guān)材料的生物安全性證書附于本驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)。

 

驗(yàn)證步驟：

首先，應(yīng)對(duì)第10項(xiàng)所使用的濾芯相關(guān)材料的生物安全性進(jìn)行確認(rèn)；

其次，對(duì)XX產(chǎn)品藥品與濾芯的相容性開展各項(xiàng)研究測(cè)試工作，主要通過測(cè)試項(xiàng)目為第1~第9項(xiàng)。當(dāng)各項(xiàng)測(cè)試結(jié)果均符合可接受標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，則表明二者（藥液與濾芯）相容性良好，可以視為驗(yàn)證通過。

 

5、各驗(yàn)證項(xiàng)目的具體內(nèi)容及可接受標(biāo)準(zhǔn)

5.1  細(xì)菌截留試驗(yàn)（依據(jù)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）

5.1.1  細(xì)菌截留試驗(yàn)研究目的是模擬實(shí)際生產(chǎn)過濾工藝中的最差條件，過濾含有一定量挑戰(zhàn)微生物的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液，以確認(rèn)除菌過濾器的微生物截留能力。

5.1.2  擬應(yīng)采用缺陷型假單胞菌作為細(xì)菌截留試驗(yàn)的挑戰(zhàn)用微生物。

5.1.3  活度試驗(yàn)

將適量的缺陷型假單胞菌接種于XX產(chǎn)品藥液中，在適當(dāng)?shù)臈l件下進(jìn)行培養(yǎng)。確認(rèn)缺陷型假單胞菌是否適用于該次測(cè)試，XX產(chǎn)品不會(huì)對(duì)缺陷型假單胞菌產(chǎn)生抑制作用。

5.1.4 截留試驗(yàn)

將適量的缺陷型假單胞菌接種于XX產(chǎn)品藥液中，取樣測(cè)定其初始菌體濃度。按生產(chǎn)要求進(jìn)行過濾處理，取濾后料液測(cè)定其菌體濃度。

5.1.5 截留率計(jì)算

截留率=（濾后菌體濃度/初始菌體濃度）*100%

5.2 濾芯完整性測(cè)試(依據(jù)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn))

完整性測(cè)試是測(cè)定PES折疊濾芯性能的重要試驗(yàn)，完整性測(cè)試主要包括起泡點(diǎn)測(cè)試。通過對(duì)PES濾芯的完整性測(cè)試的數(shù)據(jù)分祈，可以達(dá)到監(jiān)控折疊濾芯和囊式過濾器在不同水壓和加熱環(huán)境下的滅菌耐受性。該項(xiàng)測(cè)試采用濾芯完整性測(cè)試儀進(jìn)行對(duì)完全濕潤(rùn)狀態(tài)下的濾芯進(jìn)行起泡點(diǎn)測(cè)試。濕潤(rùn)液體為純化水，測(cè)試溫度為25℃。

泡點(diǎn)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)是由自動(dòng)完墊性測(cè)試儀對(duì)完全濕潤(rùn)的過濾器進(jìn)行測(cè)定而得到的。

5.3 多次滅菌測(cè)試(依據(jù)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)〕

此項(xiàng)測(cè)試的實(shí)際操作方法需根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)過程中對(duì)濾芯的滅菌方法而定。

5.3.1采用SIP滅菌時(shí)的測(cè)試方法

連續(xù)15次正向在線滅菌循環(huán)，每次滅菌處理30分鐘，溫度維持在121°C±1°C。此試驗(yàn)以證明濾芯能在正向連續(xù)滅菌15次的條件下保證完整性。

結(jié)果判定方法：比較測(cè)試前后的濾芯起泡點(diǎn)值，確定濾芯是否能保持完整性。

5.3.2 采用高壓蒸汽滅菌時(shí)的驗(yàn)證方法

連續(xù)15次自動(dòng)高壓蒸汽滅菌，每次滅菌處理30分鐘，溫度維持在121°C±1°C。此試驗(yàn)以證明濾芯能在此滅菌條件下保證完整性。

結(jié)果判定方法：比較測(cè)試前后的濾芯點(diǎn)值，確定濾芯是否能保持完整性。

5.4 液體壓力耐受能力試驗(yàn)(依據(jù)企業(yè)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn))

液體壓力測(cè)試是為了測(cè)定在常溫和高溫下過濾器的整體機(jī)械強(qiáng)度。折疊濾芯的水壓耐受度是在模擬正常使用過程中的極限液體壓值條件下測(cè)定的。

5.4.1  25°C時(shí)的液體壓力的耐受測(cè)試

濾芯在經(jīng)過一個(gè)滅菌循環(huán)后，連續(xù)進(jìn)行以下的液體壓力測(cè)試。測(cè)試條件：30次，3.4bar(50psid）的液體壓力；30次，4.2bar(61psid）的正向液體壓力。每次壓力維持1分鐘，所有測(cè)試均需在25℃的條件下進(jìn)行。比較測(cè)試前后的濾芯起泡點(diǎn)值以確定濾芯是否能保持完整性。

耐壓測(cè)試后測(cè)定濾芯泡點(diǎn)時(shí)應(yīng)將濾芯上殘留液體沖洗干凈。

5.4.2  80°C時(shí)的液體壓力耐受測(cè)試(該驗(yàn)證試驗(yàn)溫度較高，應(yīng)考慮是否有必要進(jìn)行項(xiàng)試驗(yàn))

濾芯在經(jīng)過一個(gè)滅菌循環(huán)后，承受以下的液體壓力測(cè)試。測(cè)試條件：1.5bar(22psid）的液體壓力，時(shí)間為30min，試驗(yàn)在80°C的條件下進(jìn)行(起泡點(diǎn)測(cè)試在25°C下進(jìn)行）。比較測(cè)試前后的濾芯泡點(diǎn)的值，確定濾芯是否能保持完整性。

耐壓測(cè)試后測(cè)定濾芯泡點(diǎn)時(shí)應(yīng)將濾芯上殘留液體沖洗干凈。

5.5  纖維脫落試驗(yàn)

纖維物質(zhì)脫落試驗(yàn)是為了確定濾芯在使用過程中無纖維脫落。

濾芯經(jīng)過60min，121°C±1°C高壓滅菌處理后，然后采用3次〔每次6L)的待測(cè)液體對(duì)濾芯進(jìn)行沖洗，壓力2.0bar(30PSI)，收集經(jīng)過濾芯的液體，再經(jīng)過0.8um的格柵膜過濾，以截留任何從濾芯上掉落的纖維。

確認(rèn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)采用光學(xué)顯微鏡對(duì)過濾后的格柵膜進(jìn)行觀察，無任何纖維物質(zhì)則產(chǎn)品合格。

5.6 不溶性微粒脫落試驗(yàn)

不溶性微粒脫落試驗(yàn)是為了確定濾芯村料在使用過程中不溶性微粒釋放量能達(dá)到《中國(guó)藥典》的規(guī)定。

濾芯經(jīng)過60min、121°C±1°C高壓滅菌處理后，用60L經(jīng)過0.1um濾芯除菌過濾后的純化水進(jìn)行沖洗，再用待測(cè)液進(jìn)行沖洗，流量為1L/min。同時(shí)對(duì)每500ml的沖洗液都進(jìn)行微粒大小和數(shù)量的檢測(cè)。

5.7溶出物重量分析試驗(yàn)(依據(jù)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）

此試驗(yàn)是為了檢測(cè)濾芯在過濾藥液時(shí)的溶岀物。

將折疊濾芯進(jìn)行一次高壓滅菌循環(huán)，時(shí)間60min，溫度121°C±1°C，然后將濾芯放置在藥液中室溫條件下浸泡，浸泡時(shí)間為24小時(shí)。同時(shí)，進(jìn)行相同的藥液做陰性對(duì)照，再收集測(cè)試藥液和陰性對(duì)照，高溫蒸發(fā)掉其中的水分，最后測(cè)定溶出物的質(zhì)量。

5.8化學(xué)相容性試驗(yàn)(依據(jù)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn))

化學(xué)穩(wěn)定性的研究的目的是測(cè)試過濾材料是否適用于藥液過濾，是否會(huì)與藥液發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，主要測(cè)試項(xiàng)目為：用處理前后的起泡點(diǎn)值和藥液流速。

起泡點(diǎn)測(cè)試方法：先將扦疊濾芯進(jìn)行一次高壓滅循環(huán)，時(shí)間60min，溫度121°C±1°C，再用純化水濕潤(rùn)濾芯，測(cè)出泡點(diǎn)的初始值，然后用藥液定全濕潤(rùn)濾，一定時(shí)間后，用純化水將藥液完全沖洗干凈，再測(cè)定泡點(diǎn)。對(duì)比前后試驗(yàn)的結(jié)果，結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)小于10%。

流速測(cè)試方法：先將先折疊濾芯進(jìn)行一次高壓滅菌循環(huán)，時(shí)間60min，溫度121℃±1°C，再用純化水濕潤(rùn)濾芯，測(cè)出流速的初始值，然后用藥液完全浸泡濾芯，一定時(shí)間后，用純化水將藥液完全沖洗干凈，再測(cè)定流速，對(duì)比前后試驗(yàn)的結(jié)果。

5.9 細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)(依據(jù)中國(guó)藥典試驗(yàn)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）

將經(jīng)過濾新待測(cè)液體和鱟試劑混合。通過不同的稀釋度的樣品和鱟試劑的反應(yīng)可以定量檢測(cè)出當(dāng)前樣品的細(xì)菌內(nèi)每素含量。試驗(yàn)的結(jié)果以證明參加測(cè)試的折疊濾芯內(nèi)細(xì)菌內(nèi)毒素含量，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)為液體中內(nèi)毒素含量應(yīng)小于0.25EU/ml。

5.10  材料生物安全性確認(rèn)(濾芯相關(guān)材料的生物安全性證書)

 

6、 各驗(yàn)證項(xiàng)目需要的主要儀器設(shè)備

（略）

 

7、驗(yàn)證要求

驗(yàn)證過程中應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行經(jīng)過批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案，并在QA部門嚴(yán)格監(jiān)控下進(jìn)行各項(xiàng)研究測(cè)試。

 

8、結(jié)論

 略

 

9、驗(yàn)證周期

有以下情況之一者，均需重新驗(yàn)證。

(1)單位面積的流速高于已驗(yàn)證的流速；

(2)過濾壓差超過被驗(yàn)證壓差；

(3)過濾時(shí)間超過被驗(yàn)證的時(shí)間；

(4)過濾面積不變的情況下提高過濾量；

(5)過濾溫度變化；

(6)產(chǎn)品處方改變；

(7)過濾器滅菌條件或者滅菌方式改變；

(8)過濾器生產(chǎn)商改變，過濾器生產(chǎn)工藝的變更，或者過濾器的膜材或結(jié)構(gòu)性組成發(fā)生改變。