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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2019-06-14 15:27
在制劑研發(fā)中，弱酸性或弱堿性藥物面臨著重大挑戰(zhàn)，因?yàn)槠淙芙庑灾饕Q于溶出介質(zhì)的pH，這導(dǎo)致了藥物在不同pH的胃腸道中的釋放具有pH依賴性，開發(fā)劑型時(shí)需要對(duì)這些藥物的處方進(jìn)行優(yōu)化。
常用pH調(diào)節(jié)賦形劑改變處方內(nèi)微環(huán)境的pH，從而改變藥物溶出的pH依賴性。
讀者將獲得什么？？？
讀者將深入了解制備弱酸性和弱堿性藥物的非pH依賴性釋放的各種制劑技術(shù)。
本文亮點(diǎn)是什么？？？
1）與 處方優(yōu)化策略相比，通過溶出介質(zhì)提高溶出的策略并不是非常有用的。
2）在內(nèi)部添加策略中，最常見的是使用pH調(diào)節(jié)劑來改變制劑內(nèi)微環(huán)境的pH。
3）制劑孔隙度的改變、藥物結(jié)晶度的變化以及提高藥物未電離部分的分配也是用于克服藥物pH依賴性溶解度的有用策略。
1、引言
需要仔細(xì)控制制劑處方中的變量以最大程度保證藥品有效性和穩(wěn)定性，并最大限度地減少胃腸道生理?xiàng)l件、pH、滯留時(shí)間、腸蠕動(dòng)或藥物固有的性質(zhì)（溶解度、pKa、pH、分子大小、辛醇/水分配系數(shù)、吸濕性）對(duì)釋藥行為的影響。
藥物的溶解性是影響藥物從制劑中釋放的關(guān)鍵因素之一。低溶解性的藥物的速釋制劑降低了其在體內(nèi)的溶出而降低了其生物利用度。對(duì)于控釋制劑，因?yàn)樗幬锸紫热芙庠跐B透進(jìn)去的溶出介質(zhì)中，隨后從控釋制劑中擴(kuò)散，所以低溶解性不僅影響其在體內(nèi)的溶解，而且還減少藥物從制劑中釋放。對(duì)于儲(chǔ)庫型和骨架型制劑系統(tǒng)來說也是如此，因?yàn)楣腆w劑型中的藥物的溶出更多是受溶出速率限制。因此，提出了改善這類藥物溶解度的策略以達(dá)到所需的治療水平。
這些策略包括制成相應(yīng)的鹽、包合物、固體分散體、前藥等。不管胃腸道的pH值是多少，溶解性低的藥物都是如此。一些藥物的溶解性與pH值顯示出函數(shù)的關(guān)系，即其溶解度具有pH依賴性。這類藥物包括鹽酸維拉帕米、鹽酸罌粟堿、雙嘧達(dá)莫、甲氧芐啶、雙丙戊酸鈉等，這些藥物在不同pH（pH范圍1.2-8）的胃腸時(shí)藥物的溶解度改變，使得藥物在整個(gè)胃腸道中釋放發(fā)生波動(dòng)。如果按照這樣的處方制備，藥物顯示pH依賴性的釋放曲線。因此，如果要獲得非pH依賴性的釋放曲線，則必須采用一些技術(shù)對(duì)這些藥物的處方進(jìn)行優(yōu)化。
本綜述重點(diǎn)介紹了為獲得非pH依賴性釋放曲線的各種處方設(shè)計(jì)策略，特別強(qiáng)調(diào)了改變劑型微環(huán)境pH（pHm）的pH調(diào)節(jié)劑，從而獲得非pH依賴性釋放曲線。還討論了利用制劑的滲透性和可蝕性等其他策略。
2、pH依賴性藥物溶解度及體外行為
大多數(shù)化合物都是弱電離性的酸或堿或這兩種電離類型的組合。非離子化的化合物的溶解度是一個(gè)單一值，反映了固體藥物的摩爾吉布斯自由能和與其相互作用的極性溶劑之間的簡(jiǎn)單平衡。然而，對(duì)于可電離的藥物(弱酸[WA]或弱堿[WB])，必須考慮藥物和溶劑的電離能力。
這意味著藥物電離的程度將隨著溶劑電離的程度（即pH）而變化；因此，藥物從固態(tài)到溶液狀態(tài)的平衡也將隨pH的變化而變化。因此藥物的溶解度是溶劑的pH值和藥物離子化狀態(tài)的函數(shù)。必須在化合物的平衡溶液的pH和pKa值的范圍內(nèi)測(cè)定藥物的溶解度。弱離子化藥物的pH溶解度分布可以分為不同的區(qū)域。圖1給出了弱堿性藥物的pH溶解度曲線，描述如下：
1）固有溶解度區(qū)域（~pH>7）。該化合物未完全電離，在此pH范圍內(nèi)具有最低的溶解度。
2）電離區(qū)（~pH4-5.5）。這個(gè)區(qū)域在藥物的pKa附近。在pKa處，電離和未電離的形式在溶液中以相同的濃度存在。
3）pH最大值區(qū)域（pH max region.）。該區(qū)域?qū)?yīng)于最大溶解度的區(qū)域。隨著pH進(jìn)一步降低，藥物完全電離并與帶相反電荷的離子結(jié)合。
4）成鹽平臺(tái)區(qū)。在此pH范圍內(nèi)，鹽溶解度占優(yōu)勢(shì)，化合物的溶解度幾乎不變。
圖1 堿性藥物pH溶解度分布
當(dāng)考察弱堿性藥物制劑的溶出曲線時(shí)，將意味著堿性藥物的溶解度將隨著pH的增加而呈指數(shù)降低，因?yàn)閷?huì)有更多電離的藥物轉(zhuǎn)化為較不可溶的堿，導(dǎo)致藥物從介質(zhì)中析出，從而降低了藥物釋放。這便引入了與胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)或pH依賴性釋放曲線的變異性。相反，弱酸性藥物隨著制劑轉(zhuǎn)至胃腸道的較低部分（高pH范圍），藥物的溶解度會(huì)增加。表1列出了一些藥物的pH依賴性溶解度及其pKa值。
表1 一些溶解度具有pH依賴性藥物的溶解度及pKa
如果這些藥物制成常規(guī)處方制劑將會(huì)使藥物釋放具有pH依賴性，而不是理想的非pH依賴性釋放特征。維拉帕米鹽酸鹽（弱堿性）的乙基纖維素（EC）基質(zhì)的片劑，在0.1N HCl（pH1.2）中8小時(shí)后釋放83％的藥物，而在磷酸鹽緩沖液（pH6.8）中僅釋放34％。維拉帕米在0.1NHCl中的溶解度很高，因?yàn)槠湓谠損H下轉(zhuǎn)化為離子化狀態(tài)，而在磷酸鹽緩沖液（pH6.8）中的溶解度隨著其轉(zhuǎn)化為未電離狀態(tài)而降低，因此維拉帕米在pH1.2的介質(zhì)中的溶解度是pH6.8介質(zhì)中溶解度的2.5倍。該研究表明，需要制定策略來克服固有溶解度的影響，并有助于獲得此類藥物的非pH依賴性釋放曲線。
3、克服pH依賴性藥物低溶解度的策略
克服pH依賴性低溶解度的策略可以大致分類如下。
3.1外部添加
“外部添加”是指在溶出介質(zhì)中加入某些物質(zhì)（表面活性劑和絡(luò)合劑）以提高藥物的溶解度。Sheng等人研究了在溶出介質(zhì)中加入十二烷基硫酸鈉（SLS）對(duì)弱酸性藥物酮洛芬的溶解度的影響。在臨界膠束濃度下SLS形成膠束，使藥物增容。膠束增容可發(fā)生在藥物的離子化以及未電離的狀態(tài)下，因此藥物的溶解度增加與溶出介質(zhì)pH無關(guān)。SLS濃度（0.5-2％w/v）的提高增加了藥物的溶解度和溶出速率。在最高SLS濃度（2％w/v）下，在pH4.0-6.8范圍內(nèi)酮洛芬平衡溶解度范圍為13.04±0.04至58.80±0.01mg/ml，固有溶解速率從9.20±0.16變?yōu)?4.9±2.89mg/（cm2s½rad½），表明這兩個(gè)參數(shù)具有pH依賴性。
在另一項(xiàng)研究中，研究了不同表面活性劑作為增溶劑的相對(duì)有效性，對(duì)水溶性差的酸性藥物甲芬那酸進(jìn)行了研究。所用的表面活性劑是十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）（陽離子表面活性劑）、SLS（陰離子表面活性劑）和聚山梨酯80（非離子表面活性劑）。所有表面活性劑在酸性和堿性介質(zhì)中都觀察到藥物溶出度增加，最大值與CTAB有關(guān)。在CTAB存在的情況下，甲芬那酸的最大吸收波長(zhǎng)從285nm紅移至294.5nm，由此表明由于藥物滲透到CTAB膠束中使藥物微環(huán)境極性的改變。在這項(xiàng)研究中，雖然增加了甲芬那酸的溶出度，但藥物釋放仍然具有pH依賴性。
通過控制外部環(huán)境增加溶解度的另一種技術(shù)制成包合物。常用環(huán)糊精做輔料。Riis等人研究了羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）對(duì)8-異戊烯基柚皮素（弱酸性藥物）的溶出度的影響。據(jù)推測(cè)，HP-β-CD會(huì)與藥物形成包合物，從而提高其溶解度。然而，該方法不能很好地發(fā)揮作用，不能獲得非pH依賴于性的藥物釋放。僅有少量的HP-β-CD可以穿透制劑基質(zhì)溶解藥物，僅在有限的程度上增加藥物釋放。此外，HP-β-CD對(duì)藥物溶解度的輕微增加使得溶解度與溶解介質(zhì)pH值不具有函數(shù)關(guān)系，仍為pH依賴性溶出。Kranz等人進(jìn)行了類似的研究，結(jié)果顯示加入HP-β-CD僅可以在一定程度上增加藥物的溶解度（增加了1.83倍）。從上面的討論中可以明顯看出，藥物在基質(zhì)中的溶解度是決定其釋放行為的關(guān)鍵參數(shù)?？梢娡獠刻砑硬皇强朔幬飌H依賴性溶出行為的非常有用的方法。因此，提高溶解度的更好方法是調(diào)整處方內(nèi)微環(huán)境的pH。
3.2內(nèi)部添加
內(nèi)部添加是指在處方中加入某些賦形劑以提高弱酸或弱堿性藥物的溶解度。在圖2中描繪了通過內(nèi)部添加賦形劑獲得非pH依賴性釋放曲線的主要策略。
圖2 pH依賴性藥物開發(fā)非pH依賴性釋放曲線的策略：內(nèi)部添加
3.2.1 策略I：通過加入pH調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)pHm
微環(huán)境pH可以描述為藥物顆粒周圍的飽和溶液的pH值。pH調(diào)節(jié)劑可改變微環(huán)境中的pH，通過改變制劑內(nèi)的pH值以提高藥物的溶解度。無論外部溶出介質(zhì)的pH如何，都會(huì)增加藥物的溶解和釋放。
完全“未電離”藥物的溶解度（So固有溶解度）可以在給定化合物的pH（S）和pKa下通過Henderson-Hasselbach方程式測(cè)量溶解度相關(guān)性。一元化合物的這個(gè)方程的表達(dá)式是：
對(duì)于一元酸化合物方程則是
可以看出，在pH值大于pKa時(shí)酸性藥物的溶解度增加。在pH值小于pKa時(shí)，堿性藥物的溶解度隨pH的降低而增加。因此可以通過使用有機(jī)酸如己二酸、富馬酸、酒石酸和琥珀酸等降低微環(huán)境的pH來增加弱堿性藥物的溶解度，且可以通過使用堿性賦形劑（如磷酸二鈣（DCP）、氧化鎂和氫氧化鎂）提高微環(huán)境的pH來增加弱酸性藥物的溶解度。
3.2.1.1 有機(jī)酸作為pH調(diào)節(jié)劑
有機(jī)酸已廣泛用于調(diào)節(jié)弱堿性藥物的釋放。這些含有機(jī)酸的制劑在與溶解介質(zhì)接觸時(shí)吸收水分。在酸性介質(zhì)中，有機(jī)酸作為惰性填料，藥物由于其固有的高溶解性而擴(kuò)散出來。然而，在堿性pH條件下，有機(jī)酸溶解以降低微環(huán)境的pH值，并在藥物附近產(chǎn)生酸性漂移。這增加了藥物的溶解度，從而導(dǎo)致更高的濃度梯度和擴(kuò)散驅(qū)動(dòng)力。結(jié)果是藥物不依賴于pH釋放，并獲得了所需的非pH依賴性釋放的效果。
然而，有機(jī)酸調(diào)節(jié)pH的時(shí)間和程度取決于其理化性質(zhì)，包括酸強(qiáng)度和水溶性。理想情況下，有機(jī)酸應(yīng)增加酸強(qiáng)度（低pKa）且在較低的pH范圍內(nèi)具有較低的溶解度，即使在配方中以低比例添加時(shí)也可以在基質(zhì)中提供較低的pH值，也就是說，在基質(zhì)中有更長(zhǎng)的滯留時(shí)間。Varma等人研究了以富馬酸（FA）作為pH調(diào)節(jié)劑的鹽酸奧昔布寧片劑非pH依賴性釋放。在10％w/w FA的濃度下獲得非pH依賴性釋放。表2中總結(jié)了不同pH調(diào)節(jié)劑的物理化學(xué)性質(zhì)。
表2 不同pH調(diào)節(jié)劑的物理化學(xué)性質(zhì)
可以通過三個(gè)不同的參數(shù)來評(píng)估pH調(diào)節(jié)劑的相對(duì)有效性：
i）測(cè)量制劑中有機(jī)酸的滯留時(shí)間；
ii）測(cè)量pHm；
iii）測(cè)量制劑中有機(jī)酸的釋放百分比。
1）滯留時(shí)間的測(cè)量。
Siepe等人通過測(cè)量酸在制劑中的滯留時(shí)間，通過比較富馬酸（FA）和琥珀酸（SA）在雙嘧達(dá)莫包衣片中的滯留時(shí)間來比較相對(duì)療效。在pH1.2和pH6.8中SA比FA溶解度高（表2）。在4小時(shí)后SA從制劑中浸出，而由于其低溶解度，F(xiàn)A保留在制劑中并且能夠有效地控制pH值6h，表明FA是比SA更好改善藥物釋放的有機(jī)酸。在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)雙嘧達(dá)莫與FA或SA（作為pH調(diào)節(jié)劑）配制成基于羥丙基甲基纖維素（HPMC）作為基質(zhì)的微片時(shí)，與1小時(shí)后浸出的SA相比，F(xiàn)A的停留時(shí)間為2小時(shí)。這些研究表明，有機(jī)酸在制劑中的停留時(shí)間越長(zhǎng)，該酸的功效越好。
2）測(cè)量pHm。
可以通過各種方法測(cè)量微環(huán)境中的pH。在pHm測(cè)量時(shí)隨著pH的變化而改變顏色的指示劑起特殊作用。這些指示劑可以摻入處方中。例如，百里酚藍(lán)在pH <2.8時(shí)為紅色，在pH> 2.8時(shí)為黃色，Varma等人使用百里酚藍(lán)測(cè)定含有FA的奧昔布寧骨架片的酸度，片劑的核心保持紅色8小時(shí)，當(dāng)使用FA（10% w/v）時(shí)顯示pH <2.8。其他指示劑還有甲基紅和溴酚藍(lán)。除了指示劑外，也用儀器測(cè)量pHm，包括表面pH電極、共焦激光掃描顯微鏡、核磁共振（NMR）、電子順磁共振（EPR）和EPR成像（EPRI）。
3）測(cè)量有機(jī)酸的釋放百分比。
溶出介質(zhì)中有機(jī)酸釋放的量與有機(jī)酸的相對(duì)作用相關(guān)。有機(jī)酸釋放量越大，控制pH值的酸的量越少，pH調(diào)節(jié)劑的能力越低。且有機(jī)酸的釋放與其溶解度成正比。例如，Siepe等人研究了雙嘧達(dá)莫從含有機(jī)酸（FA，檸檬酸[CA]，SA和己二酸[AA]）（20％w/w）的基質(zhì)釋放。溶出4 h后，CA和SA幾乎完全釋放（CA-95.6％，SA-93.9％），而FA的初始量（28.4％）仍然存在。藥物釋放值與有機(jī)酸釋放的順序相關(guān)。FA最高（86.6％），其次是CA（65.6％），SA（51.7％）和AA（41.8％）。制劑中存在酸性的CA或FA形成有利的環(huán)境，從而引起藥物快速釋放的特性。
上述所有研究表明，富馬酸（FA）在調(diào)節(jié)pHm方面是最有效的，因?yàn)樗哂休^高的酸強(qiáng)度（低pKa）和較低的溶解度，因此其在基質(zhì)中保留更長(zhǎng)的時(shí)間并且能夠補(bǔ)充從基質(zhì)中失去的酸，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)降低pHm。其他有機(jī)酸在維持pHm方面作用強(qiáng)度等級(jí)依次為富馬酸（FA）>檸檬酸(CA)> 琥珀酸（SA）>己二酸(AA)。不同的研究也闡明了為了獲得非pH依賴于釋放的藥物必須使用的FA的濃度。Varma等人證明摻入10％FA足以克服pH依賴性溶解度。
然而，當(dāng)研究較低濃度（5％w/w）時(shí)，其不會(huì)引起非pH依賴性的釋放，該濃度（5% w/w）提高了藥物在磷酸鹽緩沖液中的釋放，可能是制劑中的FA的量不足以將pHm保持在期望值。Shufang等人證明在22.5％ w/wFA的濃度下可以從HPMC基質(zhì)片劑中獲得長(zhǎng)春西汀的非pH依賴性釋放，而在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)20％ w/wFA的濃度可以達(dá)到要求。此外，隨著FA添加量的增加，藥物釋放增加，F(xiàn)A用量為40％w/w時(shí)達(dá)到極限值，此后，F(xiàn)A濃度的增加都沒有再提高藥物釋放。但是Streubel等人發(fā)現(xiàn)FA使鹽酸維拉帕米的釋放增加與使用的FA的濃度無關(guān)，需要注意的是Streubel等人研究中使用的濃度遠(yuǎn)高于其他研究者使用的濃度。
Siepe等研究發(fā)現(xiàn)高濃度的有機(jī)酸（> 40％w/w）除了降低微環(huán)境pH，還可以影響滲透壓，并改變?nèi)苊泟?dòng)力學(xué)、凝膠性質(zhì)或水合行為。因此，可以得出結(jié)論，在設(shè)計(jì)弱酸性和弱堿性藥物的劑型時(shí)，有幾種因素必須考慮。圖3列出了影響弱酸性和弱堿性藥物處方設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的一些因素。
圖3 弱酸性和弱堿性藥物與pH調(diào)節(jié)劑制成制劑時(shí)需要考慮的因素
3.2.1.2堿性賦形劑作為弱酸性藥物的pH調(diào)節(jié)劑
堿性賦形劑可用于提高弱酸性藥物的溶解度。弱酸性藥物在酸性介質(zhì)中溶解度較小，因此需要提高pH值將藥物的不溶性分子形式轉(zhuǎn)化成離子化形式提高藥物的溶解度從而釋放藥物。Rao等人比較了無水磷酸氫鈣（DCP）和Eudragit E-100兩種pH調(diào)節(jié)劑對(duì)弱酸性藥物雙丙戊酸鈉釋放的相對(duì)效力。將藥物加入甲基纖維素K4M的基質(zhì)中緩慢釋放，兩種pH調(diào)節(jié)劑的濃度都是35％w/w。加入這兩種賦形劑后藥物釋放的增加，但是當(dāng)使用DCP作為pH調(diào)節(jié)劑時(shí)，藥物在pH1.2介質(zhì)中的釋放仍然比pH 6.8介質(zhì)慢。
然而，用Eudragit E-100時(shí)得到非pH依賴性釋放曲線。為了研究這兩種不同行為的原因，將等量的兩種pH調(diào)節(jié)劑分別溶解在0.1N HCl中并測(cè)量溶液的pH值。Eudragit溶液（140mg/ml）的pH值為6.7，DCP溶液（140mg / ml）的pH為3.8。得出的結(jié)論是DCP由于其不能改變pH、緩沖能力有限、分子量小和在酸性介質(zhì)中的高溶解度而不太有用。Riis等人使用MgO作為堿化劑獲得了弱酸性藥物8-異戊二烯柚皮素的非pH依賴性釋放曲線。他們還發(fā)現(xiàn)，非水溶性堿化劑（MgO，Mg(OH)2和三硅酸鎂）在獲得非pH依賴性藥物釋放方面優(yōu)于水溶性堿化劑（碳酸鈉和檸檬酸鈉）。
Tirkkonen等人研究吲哚美辛微膠囊以獲得非pH依賴性釋放曲線。吲哚美辛的溶出降低了微膠囊內(nèi)部的微環(huán)境pH，因此降低其自身的溶解度，這種自我緩沖作用影響藥物的溶出。為了克服這種自我緩沖作用并獲得非pH依賴性釋放，將緩沖劑磷酸氫二鈉（DSP）加入到微膠囊中，DSP溶解以提高微膠囊內(nèi)的pH，這促使藥物解離并因此增加其水溶性。當(dāng)DSP濃度在37.5％-50％w/w之間時(shí)，增加DSP的含量增加了藥物釋放并且克服了藥物得自我緩沖效應(yīng)。
然而，研究得出的結(jié)論是，除了在調(diào)節(jié)微環(huán)境的pH之外，基質(zhì)孔隙率的變化也是控制因素。微膠囊的掃描電子顯微鏡圖片顯示，當(dāng)微球體不含或含微量DSP時(shí)，膠囊膜保持完整。相比之下，含有中等量（10-25％w/w）和大量（37.5-50％w/w）DSP的包衣中由于滲透吸水導(dǎo)致釋放增加，形成大量的孔和破裂。
Espinoza等人發(fā)現(xiàn)酸性賦形劑調(diào)節(jié)藥物釋放的機(jī)制不是通過調(diào)節(jié)微環(huán)境的pH而是僅通過增加制劑的孔隙率。當(dāng)檸檬酸(CA)進(jìn)入藥物HPMC基質(zhì)中時(shí)鹽酸木蘭黃素的溶出速率提高。發(fā)現(xiàn)CA僅表現(xiàn)為水溶性賦形劑，并且在短時(shí)間內(nèi)從基質(zhì)中浸出以增加孔隙率并減少彎曲度，從而更快的釋放藥物。在這種情況下，當(dāng)將CA結(jié)合到基質(zhì)中時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)到對(duì)pHm有影響。然而，許多研究者反駁了此觀點(diǎn)，并指出調(diào)節(jié)pHm是使用有機(jī)酸或堿有機(jī)賦形劑改變pH依賴性藥物釋放的基本機(jī)制。
3.2.2 策略II：將腸溶聚合物與水溶性/不溶性聚合物一起使用
該策略工作原理是增加劑型的滲透性以抵消降低的溶解度。這種方法已用于弱堿性藥物。在酸性介質(zhì)中，作為制劑一部分的腸溶聚合物不可溶而有助于延緩藥物釋放。在腸液中，腸溶聚合物溶解并滲出，從而使高制劑的滲透性，從而增加藥物釋放并引起非pH依賴性藥物釋放。
Dashevsky等人研究了用腸溶聚合物和不溶性緩釋（SR）聚合物包衣維拉帕米微丸。使用的不溶性緩釋聚合物是KollicoatSR 30D（BASF，德國）（聚乙酸乙烯酯的水分散體），使用的腸溶聚合物是KollicoatMAE 30DP（甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物的水分散體; C型甲基丙烯酸共聚物）。以三種不同的方式對(duì)微丸包衣（圖4）：包衣方式A：先用不溶性緩釋聚合物（Kollicoat SR 30D）包衣、接著用腸溶聚合物的在緩釋層外包衣（KollicoatMAE 30DP）; 包衣方式B：先用腸溶聚合物包衣，再用不溶性緩釋聚合物包衣; 包衣方式C：不溶性緩釋聚合物和腸溶聚合物的混合物包衣。
圖4 不同包衣方式示意圖及在溶出介質(zhì)中的變化
A. ER聚合物（Kollicoat SR 30D）包衣，接著腸溶聚合物包衣（KollicoatMAE）B.腸溶聚合物，然后ER聚合物包衣C.用ER和腸溶聚合物的混合物包衣
當(dāng)用第一種方法對(duì)微丸進(jìn)行包衣時(shí)，因?yàn)閮煞N聚合物都不溶于0.1N 鹽酸中而增加擴(kuò)散阻力，藥物釋放減少。而在pH為6.8的磷酸鹽緩沖液中，隨著腸溶包衣溶解，釋放增加，藥物穿過單層不溶性緩釋聚合物包衣膜釋放。使用10％Kollicoat SR 30D對(duì)素丸包衣和5％Kollicoat MAE 30DP的外層包衣，獲得非pH依賴性釋放曲線。Kollicoat SR 30D用量為15％和Kollicoat MAE 30DP用量為4％也能得到以上結(jié)果。第二種方法使用Kollicoat MAE 30DP包衣5％和Kollicoat SR 30D 包衣5%或10％的情況下也獲得非pH依賴性釋放曲線。在這種情況下，在pH6.8時(shí)，藥物擴(kuò)散時(shí)通過兩層包衣層。因?yàn)槟c溶性聚合物溶解而使?jié)B透性整體增加，但不能通過不溶性緩釋聚合物包衣擴(kuò)散（圖4）。
此外，溶解的內(nèi)部的腸溶聚合物也產(chǎn)生酸性微環(huán)境pH值，保持高溶解度和高濃度梯度。而第三種包衣方法則最不合適的，因?yàn)閮煞N聚合物彼此不相容，它們凝結(jié)并絮凝而相互接觸。因此在特定的包衣水平下，使用前兩種方法包衣方法可獲得鹽酸維拉帕米的非pH依賴性釋放曲線。
Amighi等人通過使用不溶性的中性Eudragit NE 30D和腸溶性性Eudragit L 30 D55（7：3）混合物對(duì)弱堿性藥物UCB 11056的微丸包衣獲得非pH依賴性釋放曲線。在另一項(xiàng)研究中，Lecomte等人用乙基纖維素和Eudragit L（75:25）混合物對(duì)鹽酸普萘洛爾的微丸包衣中實(shí)現(xiàn)非pH依賴性釋放曲線。
Streubel等人使用腸溶聚合物，醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）與乙基纖維素或水溶性HPMC作為SR聚合物的組合，作為維拉帕米片劑的基質(zhì)。推測(cè)HPMCAS不溶于0.1N HCl，將其作為該介質(zhì)中的擴(kuò)散屏障并控制藥物釋放，而將其溶解并作為成孔劑加速堿性介質(zhì)中的藥物釋放，從而補(bǔ)償溶解度降低。當(dāng)使用EC的濃度高達(dá)80:20（EC：HPMCAS）時(shí)，片劑不顯示非pH依賴的釋放。
這歸因于以下事實(shí)：與EC基質(zhì)相比，HPMCAS的添加導(dǎo)致基質(zhì)孔徑的減??；與簡(jiǎn)單EC基質(zhì)相比，其禁止藥物浸出。基質(zhì)表面上水溶性差的藥物的存在阻止了HPMCAS從基質(zhì)中浸出（在pH 7.4下8小時(shí)后只有28％浸出，并且HPMCAS在0.1N HCl中不釋放），引起非pH依賴性行為。含有水溶性HPMC和HPMCAS的基質(zhì)中，藥物釋放降低，因?yàn)樵贖PMC凝膠網(wǎng)絡(luò)存在下，高分子量HPMCAS的在pH 6.8介質(zhì)中溶解受阻。劑型中的孔隙不能適和HPMCAS大分子的擴(kuò)散。
根據(jù)大分子擴(kuò)散的自由體積理論，如果HPMCAS和藥物必須擴(kuò)散出制劑，則必須增加基質(zhì)的孔隙度，在這種情況下，將通過重排大量的HPMC單體片段而增加孔隙度。在該研究中，由于HPMC形成凝膠，HPMC單體的重排不能達(dá)到期望的水平。因此，同時(shí)使用HPMC和EC，兩種介質(zhì)中的藥物釋放曲線不匹配，不能實(shí)現(xiàn)非pH依賴性釋放。上述研究表明，使用聚合物混合物通過增加孔隙率來增加藥物釋放取決于生理化學(xué)性質(zhì)，例如吸水性和可蝕性（其又取決于聚合物的“殘留”）以及通過SR形成凝膠聚合物。
3.2.3 策略三：其他方法
下面列出了用于克服弱酸性和弱堿性藥物的pH依賴性溶解度的其他方法。
3.2.3.1 將藥物與堿化劑一起制成固體分散體
將替米沙坦與堿化劑和PEG6000制備成固體分散體來提高溶出度。替米沙坦是一種抗高血壓藥物，易電離，溶解度具有pH依賴性。在中性條件下，溶解度非常低（0.09µg/ml，水）；強(qiáng)酸性（521.55µg/ml，pH1.2）和堿性（491.56µg/ml，pH10）條件下溶解度很高。Tran等人使用碳酸氫鈉、高嶺土、磷酸氫二鈉、精氨酸、MgO和碳酸鈉作為堿化劑。無論使用的何種堿化劑，藥物在0.1N HCl中的釋放均為100％，因?yàn)樗幬镌谠摻橘|(zhì)中的溶解度高；但水和pH 6.8溶出介質(zhì)中堿化劑作用明顯。NaHCO3引起釋放量適度增加，而高嶺土、Na2HPO4和精氨酸沒有顯著影響。使用MgO和Na2CO3增大了藥物的最大釋放量（如圖5所示）。
為了了解提高溶出的機(jī)制，測(cè)定了各種片劑的pHm。含有高嶺土、Na2HPO4和精氨酸的片劑的pHm值（圖5）不足以達(dá)到片劑中的基本環(huán)境，因此釋放量較低。含MgO、Na2CO3和NaHCO3的制劑pH依次降低。釋放量隨著堿化劑的量增加而增加。然而溶出速率的增加與微環(huán)境pH的增加并不成正比，提示我們還有其他一些機(jī)制起作用。
采用差示掃描量熱法（DSC），粉末X射線衍射（PXRD）和傅里葉變換紅外光譜（FTIR）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)藥物結(jié)晶度發(fā)生變化。DSC研究顯示，在PEG 6000存在下，部分藥物轉(zhuǎn)化為結(jié)晶狀態(tài)。PXRD和FTIR結(jié)果進(jìn)一步證明了這一點(diǎn)，并表明加入的堿化劑將部分結(jié)晶形式轉(zhuǎn)化為完全無定型形式，引起溶出進(jìn)一步提高。不同堿化劑的不同行為也與改變的結(jié)晶度有關(guān)。其中部分藥物呈結(jié)晶形式的制劑溶出較低，而隨著藥物完全變成無定型形式，溶出增加。FTIR研究確定了MgO的性能是最好的。
圖5 不同調(diào)堿試劑制備的替米沙坦制劑釋放百分比與相應(yīng)的pHm
3.2.3.2 使用腸溶檸檬酸
以弱堿性藥物4-氨基吡啶為模型藥物，采用HPMC基質(zhì)腸溶檸檬酸（ECA）進(jìn)行零級(jí)釋放。不斷增加ECA的比例（2-9％）以闡明獲得零級(jí)釋放的濃度的機(jī)制。在酸性介質(zhì)中，ECA是不溶，其物理屏障的作用，降低了藥物擴(kuò)散和表面水分輸送，也增加了擴(kuò)散路徑的彎曲度，導(dǎo)致在酸性介質(zhì)中藥物釋放的減少。
在堿性pH下，ECA的腸溶包衣溶解而產(chǎn)生空隙，由此增加基質(zhì)的孔隙度并減少基質(zhì)的彎曲度。這允許水滲透更快，從而藥物的釋放更多。在10％ w/w的ECA濃度下，藥物釋放曲線變平坦，與沒有ECA的制劑的溶出曲線相比具有明顯的零級(jí)釋放速率。釋放曲線的曲率降低是由于兩個(gè)因素造成的：第一小時(shí)釋放速率降低（在酸性介質(zhì)中溶出）;在該過程的第二部分釋放速率增加（在堿性介質(zhì)中溶出）。
3.2.3.3 增加藥物的分配
Sutinen等人通過加入有機(jī)硅增加微球中部分未離子化藥物的分配來獲得馬來酸噻嗎洛爾的非pH依賴性釋放曲線。當(dāng)藥物加入普通硅酮微球中時(shí)，釋放僅為20％。為了提高藥物的釋放，將pH調(diào)節(jié)劑（磷酸一鈉，磷酸二鈉和磷酸三鈉）加入到微球中，觀察到藥物在這些微球的釋放速率比普通微球高3.3-8.2倍。
在該研究中，藥物釋放是通過從基質(zhì)中分離未電離的藥物來控制的。加入pH調(diào)節(jié)劑提高了微球內(nèi)的pH值結(jié)果大部分藥物仍保持未電離（噻嗎洛爾pKa~9.3），因此可能從制劑中分離出來，引起藥物釋放更多。通過pH調(diào)節(jié)劑（緩沖劑）維持藥物在配方中的未電離部分的程度取決于其基本性質(zhì)。因此，磷酸三鈉具有最高的堿性強(qiáng)度，加速藥物的釋放速率到最大，因?yàn)榇蟛糠炙幬锶匀惶幱谖措婋x狀態(tài)，因此可以容易地分開。pH調(diào)節(jié)劑的有效性排序是磷酸一鈉<磷酸二鈉<磷酸三鈉，藥物釋放與pH無關(guān)。
4、結(jié)論
上述研究已經(jīng)證明：為了改善弱酸和弱堿藥物的溶出并獲得非pH依賴性釋放曲線，使用酸性或堿性賦形劑調(diào)整制劑微環(huán)境的pH是最好的方法，并已廣泛使用。雖然利用劑型滲透性策略也有使用，但是就滲透性增強(qiáng)聚合物或低分子量賦形劑的用量和其它制劑考慮而言，涉及許多處方優(yōu)化，因此改變制劑的滲透性不是優(yōu)選的。然而，同時(shí)使用這兩種機(jī)制（即調(diào)節(jié)微環(huán)境pH和增加孔隙）的設(shè)計(jì)可能是有用的。
5、專家意見
在處方開發(fā)時(shí)，弱酸性或弱堿性藥物是研究的重大挑戰(zhàn)，因?yàn)槠淙芙舛群艽蟪潭壬先Q于溶出介質(zhì)的pH。本文著重于克服上述挑戰(zhàn)，從而促進(jìn)制劑的發(fā)展，使其溶出不依賴于pH。
通過使用聚合物包衣或改變藥物特性來調(diào)節(jié)制劑的孔隙度和可蝕性，可以獲得非pH依賴性釋放曲線。聚合物包衣的缺點(diǎn)是需要小心地改變包衣量以及必須使用SR聚合物和腸溶聚合物百分比?？刂扑幬锏慕Y(jié)晶度和分配行為的方法具有特異性，不適用于全部弱酸性和弱堿性藥物。因此，使用pH調(diào)節(jié)劑（酸性或堿性賦形劑）是最有效且最常用的方法。
pH調(diào)節(jié)劑的廣泛適用性使得這個(gè)研究領(lǐng)域具有潛在的重要性。這些策略適用于大多數(shù)化合物。這些策略也適用于傳統(tǒng)的片劑和膠囊，與上市的且未使用新劑型相比，其仍是使用最廣泛的劑型。該研究也可以用于商業(yè)規(guī)模。此外，這項(xiàng)研究還還適用于新的藥物遞送系統(tǒng)，如微球，透皮貼劑等。
然而，該領(lǐng)域在影響藥物的最終劑型設(shè)計(jì)和釋放特征的使用策略的因素方面缺乏廣泛的研究。例如，在使用有機(jī)酸之前必需了解有機(jī)酸的溶解度和pKa、有機(jī)酸開始顯示其緩沖作用的閾值水平、有機(jī)酸與其它成分的相容性、有機(jī)酸對(duì)SR聚合物粘度的影響、對(duì)制劑的整體滲透壓的影響等等。
使用pH調(diào)節(jié)劑的范圍不限于獲得非pH依賴的藥物釋放，而是擴(kuò)展到藥物開發(fā)的其他領(lǐng)域。以下實(shí)例說明pH調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用。
使用pH調(diào)節(jié)劑維持藥物釋放。這些試劑改變微環(huán)境pH值并使pH值達(dá)到抑制的聚合物電離的值，降低聚合物的溶解度，進(jìn)而導(dǎo)致聚合物溶蝕和降低持續(xù)性釋放。
檸檬酸作為擠出滾圓方法中的增塑劑，用于開發(fā)結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)。
使用pH調(diào)節(jié)劑來提高制劑的穩(wěn)定性。
原文：pH modulation: a mechanism to obtain pH-independent drug release
原文作者：Pallavi Bassi，Gurpreet Kaur
來源：Expert Opin. Drug Deliv. (2010) 7(7)：845-857
來源：藥事縱橫
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