國家藥典委員會在《中國藥典》2020年版四部通則增修訂內(nèi)容（第三批）中首次發(fā)布了《分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》（第一次征求意見稿），在本版指導(dǎo)原則發(fā)布之前，國內(nèi)還沒有關(guān)于分析方法轉(zhuǎn)移的指導(dǎo)原則或法規(guī)。此次國家藥典委員會發(fā)布的《分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》可以說是填補了國內(nèi)分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則的空白，使企業(yè)、研發(fā)機構(gòu)、CRO公司、藥檢所在進行方法轉(zhuǎn)移時都能夠有章可依，因此，我們應(yīng)該為之點贊！

 

在國內(nèi)，由官方提出的、較早的關(guān)于方法轉(zhuǎn)移概念和內(nèi)容介紹的文章是2015年6月29日在中國食品藥品檢定研究院官網(wǎng)“學(xué)術(shù)交流”專欄發(fā)布的許明哲等多位老師的文章《分析方法驗證、轉(zhuǎn)移和確認概念解析》、《分析方法轉(zhuǎn)移內(nèi)容介紹》，網(wǎng)址如下。這些文章對分析方法轉(zhuǎn)移提供了非常有意義的指導(dǎo)。

http://www.nicpbp.org.cn/nifdc/xshjl/index_1.html

此外，在《藥品GMP指南·質(zhì)量控制實驗室與物料系統(tǒng)》一書中13.3方法轉(zhuǎn)移中提到了分析方法轉(zhuǎn)移概念、方案、報告等內(nèi)容；美國藥典USP<1224> Transfer of Analytical Procedures（分析方法轉(zhuǎn)移）以及國際制藥工程協(xié)會（ISPE）發(fā)布的Good Practice Guide:Technology Transfer（ISPE技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則）也對分析方法轉(zhuǎn)移進行了規(guī)定，在進行方法轉(zhuǎn)移時也都可以借鑒和參考。但無論是《分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》（第一次征求意見稿），還是USP<1224>都總結(jié)了可能存在的分析方法轉(zhuǎn)移的類型和轉(zhuǎn)移方案的內(nèi)容等，都不提供統(tǒng)計方法相關(guān)信息，也不包含微生物和生物分析方法的轉(zhuǎn)移。

《分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》（2020年版第一次征求意見稿）、USP<1224>分析方法轉(zhuǎn)移、《ISPE技術(shù)轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》都沒有對方法轉(zhuǎn)移中的具體實驗設(shè)計、可接受標(biāo)準(zhǔn)等關(guān)鍵信息進行規(guī)定，單純看上述指導(dǎo)原則很難對方法轉(zhuǎn)移進行深刻理解，作者認為可結(jié)合已有文獻和《藥品GMP指南·質(zhì)量控制實驗室與物料系統(tǒng)》一書中的案例進行理解，但過程中的具體技術(shù)問題仍需要根據(jù)具體分析方法及其方法驗證情況進行分析。

一、方法轉(zhuǎn)移的有關(guān)概念

分析方法轉(zhuǎn)移：分析方法轉(zhuǎn)移時一個文件記錄和試驗確認的過程，目的是證明一個實驗室（方法接收實驗室）在采用另一個實驗室（方法建立實驗室）建立并經(jīng)過驗證的非法定分析方法檢測樣品時，該實驗室有能力成功地操作該方法，檢測結(jié)果與方法建立實驗室檢測結(jié)果一致。

轉(zhuǎn)出方：轉(zhuǎn)出方是轉(zhuǎn)出技術(shù)的一方。方法的轉(zhuǎn)出方負責(zé)方法的建立、方法學(xué)驗證，證明所建立的分析方法適用于檢測目的。

接收方：接收方是接收技術(shù)的一方。方法的接收方需要證明其能夠成功地在本實驗室操作轉(zhuǎn)出方所建立的分析方法，即有能力使用該方法。

二、方法轉(zhuǎn)移的適用范圍

1、企業(yè)內(nèi)部分析方法由研發(fā)部轉(zhuǎn)移到質(zhì)量控制部（QC）

2、企業(yè)位于不同地點的生產(chǎn)工廠之間的方法轉(zhuǎn)移

3、企業(yè)委托檢驗（A企業(yè)委托B公司檢驗）

4、進口藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核

5、藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)協(xié)作起草

三、轉(zhuǎn)移類型

1、比對試驗

方法轉(zhuǎn)移中最常用的方法是比對試驗。對比試驗要求方法接收方和轉(zhuǎn)移方對相同批號的1~3批樣品進行檢驗（《藥品GMP指南·質(zhì)量控制實驗室與物料系統(tǒng)》P144規(guī)定了檢驗的批次數(shù)，見下表），如果被測樣品有多個規(guī)格，原則上方法轉(zhuǎn)移須涵蓋樣品的幾個規(guī)格（如最高及最低規(guī)格）。樣品的批次及規(guī)格選擇有時也可由方法轉(zhuǎn)出和接收實驗室協(xié)商決定。

比對試驗是采用已被驗證過的分析方法進行樣品檢測，好處是不需要再對所有方法參數(shù)進行驗證，工作量大大減輕。比對試驗應(yīng)依據(jù)已被批準(zhǔn)的分析方法轉(zhuǎn)移方案進行檢驗，方案中應(yīng)明確列出分析方法的細節(jié)（例如色譜柱、試劑、對照品、采集時間、超聲處理時間、濾膜等）、使用的樣品（例如批號、來源、規(guī)格）、預(yù)先制定的驗收標(biāo)準(zhǔn)和可允許的偏差。如果接收方的檢驗結(jié)果符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，說明方法可行、可以接受。

2、兩個或多個實驗室間的共同驗證

分析方法在轉(zhuǎn)移前原則上已經(jīng)過驗證。然而，可以將分析方法的驗證和轉(zhuǎn)移合并在一起來滿足1個轉(zhuǎn)出實驗室向1個或多個接收實驗室進行方法轉(zhuǎn)移的要求。在這種情況下，轉(zhuǎn)出實驗室應(yīng)參與接收實驗室的內(nèi)部試驗來獲得方法重現(xiàn)性數(shù)據(jù)并評估實驗室間差異（如，不同儀器、不同檢驗人員、不同經(jīng)驗和檢驗?zāi)芰Γ９餐炞C需要按照預(yù)先批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移或方法學(xué)驗證方案進行，方案中要明確具體分析方法，所使用的樣品以及可接受標(biāo)準(zhǔn)，最后對方法學(xué)驗證結(jié)果進行評估。共同驗證中，轉(zhuǎn)出實驗室和接收實驗室的檢驗人員應(yīng)盡量使用相同/等同的檢驗設(shè)備（如分析儀器，色譜柱等）。

共同驗證可以參考2020版藥典9101《分析方法驗證指導(dǎo)原則》中的驗證指標(biāo)進行試驗，此時需要明確哪些驗證指標(biāo)由轉(zhuǎn)出方或接收方去做。對于數(shù)據(jù)分析和評估，每個實驗室需要計算總體平均值（每個實驗室所有結(jié)果的平均值）和單個平均值（每個檢驗人員所有結(jié)果的平均值）。通過統(tǒng)計學(xué)方法如方差分析（ANOVA）或其他合適的統(tǒng)計學(xué)方法計算每個實驗室的總標(biāo)準(zhǔn)偏差（中間精密度），來考察不同檢驗人員之間、不同檢驗日期之間、不同批次/規(guī)格樣品之間、不同儀器之間以及不同檢測之間的差異?？傮w來說，轉(zhuǎn)出實驗室和接收實驗室共同驗證的實驗結(jié)果都應(yīng)符合方法轉(zhuǎn)移的接受標(biāo)準(zhǔn)。以下是幾個需要評估的參數(shù): 每個實驗室不同檢驗人員間的差異; 轉(zhuǎn)出實驗室和接收實驗室的總體平均值的差異；每個實驗室總體重復(fù)性（中間精密度）。

3、再驗證

分析方法轉(zhuǎn)移的另一種方式是接收實驗室重復(fù)部分或所有的方法學(xué)驗證試驗，再驗證的方法學(xué)參數(shù)根據(jù)將要轉(zhuǎn)移的方法的特點和復(fù)雜程度來確定，如對轉(zhuǎn)移中可能受到影響的驗證指標(biāo)進行再驗證。例如，分析方法中規(guī)定了避光操作或低溫保存，那么方法接收實驗室可對溶液的穩(wěn)定性進行再驗證。再驗證試驗有時也與比對試驗相結(jié)合使用。

4、轉(zhuǎn)移豁免

在某些特定情況下，分析方法轉(zhuǎn)移可豁免。此時接收方使用轉(zhuǎn)移分析的分析方法時，不需要比對實驗室間的數(shù)據(jù)，也不需要進行再驗證。轉(zhuǎn)移豁免的情況如下：

（1）新的待測樣品的組成與已有樣品的組成類似，和/或活性組分的濃度與已有樣品的濃度類似，并且接收方有使用該分析方法的經(jīng)驗。

（2）被轉(zhuǎn)移的分析方法收載在藥典中，并無改變，此時應(yīng)采用分析方法確認，見《分析方法確認指導(dǎo)原則》。

（3）被轉(zhuǎn)移的分析方法與已使用方法相同或相似。在產(chǎn)品的生命周期中，分析方法可能需要進行再驗證，特別是當(dāng)分析方法需要進行適當(dāng)調(diào)整時，此時是否進行分析方法的轉(zhuǎn)移與方法的變更程度有關(guān)，如果方法在方法的耐用性范圍內(nèi)，那么可以不進行方法轉(zhuǎn)移。

（4）轉(zhuǎn)移方負責(zé)方法開發(fā)、驗證或日常分析的人員調(diào)轉(zhuǎn)到接收方。

如果符合轉(zhuǎn)移豁免，接收方應(yīng)根據(jù)上述豁免理由形成文件。

下圖總結(jié)了方法轉(zhuǎn)移的基本流程，并對上述四種類型進行了總結(jié)。

 

四、方法轉(zhuǎn)移流程

以企業(yè)內(nèi)部分析方法由研發(fā)部轉(zhuǎn)移到質(zhì)量控制部（QC）為例，基本涉及到以下幾個環(huán)節(jié)。

1、研發(fā)部開發(fā)方法并進行方法學(xué)驗證

2、研發(fā)部起草方法學(xué)驗證報告和確定分析方法

3、研發(fā)部與QC開會討論方法驗證報告，并起草方法轉(zhuǎn)移方案

4、研發(fā)部提供給QC詳細的分析方法、樣品、對照品、色譜柱、試劑、方法學(xué)驗證報告（完或整驗證或部分驗證數(shù)據(jù)）或?qū)嵤┑募夹g(shù)細節(jié)（例如試驗技巧、計算公式等）

5、在轉(zhuǎn)移方案批準(zhǔn)前可進行一些預(yù)實驗，因為可能會發(fā)現(xiàn)需要提前解決的問題

6、對已確定的方法轉(zhuǎn)移方案進行培訓(xùn)（要有記錄）或召開預(yù)轉(zhuǎn)移會（澄清問題、考察接收方有無技術(shù)能力進行方法轉(zhuǎn)移、考察分析人員有無方法轉(zhuǎn)移相關(guān)經(jīng)驗等）

6、QC確保儀器均經(jīng)過校驗合格

7、QC執(zhí)行方法轉(zhuǎn)移方案并與研發(fā)共享方法轉(zhuǎn)移的數(shù)據(jù)、結(jié)果或偏差。

8、QC起草方法轉(zhuǎn)移報告并批準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)移成功

五、方法轉(zhuǎn)移方案

方法轉(zhuǎn)移方案需要雙方通過充分討論達成共識并以文件的形式制定下來，最后經(jīng)過雙方審核、批準(zhǔn)。方法轉(zhuǎn)移方案至關(guān)重要，很多的可接受標(biāo)準(zhǔn)的細節(jié)均需要在方案中明確規(guī)定。方法轉(zhuǎn)移方案通常需要包括如下內(nèi)容。

1、方法轉(zhuǎn)移的目的

2、方法轉(zhuǎn)移的范圍

3、方法轉(zhuǎn)移中雙方的責(zé)任

4、待轉(zhuǎn)移的分析方法（或SOPs）

5、使用到的樣品（如批號、規(guī)格、來源貯藏條件、并提供COA）和對照品（批號、含量、來源、貯藏條件、有效期等，盡量使用官方法定對照品且相同批號，并提供COA）

6、預(yù)計使用的試劑（名稱、級別、來源等）、儀器（廠家、型號、編號等）

7、每個檢驗/驗證指標(biāo)的具體實驗設(shè)計（如配樣個數(shù)、重復(fù)次數(shù)、進樣順序等）

8、可接受標(biāo)準(zhǔn)（可接受標(biāo)準(zhǔn)是非常重要的一項，對于一些方法中的特殊情況，如輔料干擾程度、檢測限定量限差異較大、RSD接受標(biāo)準(zhǔn)等均需要在方案中進行明確，必要時可借鑒方法學(xué)驗證報告中的數(shù)據(jù)進行設(shè)置）

9、異常數(shù)據(jù)的調(diào)查

10、實驗結(jié)果的評估

方法轉(zhuǎn)移方案也可以參照《藥品GMP指南·質(zhì)量控制實驗室與物料系統(tǒng)》【實例分析13-3】P164-168部分進行撰寫。通過比對試驗進行某樣品（原料藥或制劑）相關(guān)分析方法轉(zhuǎn)移的接受標(biāo)準(zhǔn)示例如下所示。

根據(jù)上表中需要再說明的幾點，對于溶出度而言，方法轉(zhuǎn)移時可以采用6、12、24片三種方式，而不僅僅是6片。對于樣品中沒有檢出的雜質(zhì)或低于檢出限的情況，需要進行加標(biāo)回收率試驗，準(zhǔn)確度結(jié)果應(yīng)基本一致；對于未加標(biāo)樣品應(yīng)證明兩個實驗室之間的結(jié)果基本一致，雜質(zhì)譜相似。對于有關(guān)物質(zhì)/殘留溶劑/異構(gòu)體等檢查方法而言，精密度、檢測限、定量限的驗證極為重要，接收方應(yīng)將代表性圖譜與轉(zhuǎn)出方的進行對比，二者應(yīng)相近；對于含量測定而言，精密度很重要，這些可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在轉(zhuǎn)移開始前達成一致，以免后期遇到麻煩。通常，由研發(fā)實驗室到QC實驗室進行的方法轉(zhuǎn)移，不建議使用GMP階段的工藝驗證批樣品進行方法轉(zhuǎn)移，而使用實驗室階段的樣品進行方法轉(zhuǎn)移，因為如果不滿足既定標(biāo)準(zhǔn)可能要引起OOS調(diào)查。

此外，原料藥與制劑需要轉(zhuǎn)移的實驗項目見下表，應(yīng)根據(jù)具體情況開展方法轉(zhuǎn)移。

六、方法轉(zhuǎn)移

方法轉(zhuǎn)移即方法轉(zhuǎn)移方案的實施過程。在某些情況下，方法轉(zhuǎn)移現(xiàn)場應(yīng)有參與方法開發(fā)或驗證的人員參與，這將有助于方法轉(zhuǎn)移。在方法轉(zhuǎn)移開始之前應(yīng)對分析方法、分析方法轉(zhuǎn)移方案中的細節(jié)進行指導(dǎo)說明，進行培訓(xùn)，保證分析人員能夠順利實施該方法。為了提高分析方法轉(zhuǎn)移的成功率，減少過程中的偏差，從事方法轉(zhuǎn)移實驗的人員必須是合格的分析師或技術(shù)熟練人員，必須嚴(yán)格按照方案進行實驗不得隨意更改；所用分析儀器應(yīng)在校驗合格日期范圍內(nèi)。

如在方法轉(zhuǎn)移中出現(xiàn)以下情況，需要進行進一步調(diào)查: 如結(jié)果不符合接收標(biāo)準(zhǔn)，接收實驗室在轉(zhuǎn)出實驗室的協(xié)助下調(diào)查分析根本原因；如實驗中發(fā)現(xiàn)重大偏差，接收實驗室需要在轉(zhuǎn)移過程中及時通知轉(zhuǎn)出實驗室，并撰寫偏差報告并通過正式的體系進行記錄和批準(zhǔn)；小偏差或異常均需要在方法轉(zhuǎn)移報告中備注并需復(fù)核和評估并查找原因。如不穩(wěn)定樣品沒有在規(guī)定時間內(nèi)完成檢驗，接收實驗室需調(diào)查原因并評估該偏離對整個方法轉(zhuǎn)移的影響，并在方法轉(zhuǎn)移報告中說明。必要時可對分析人員進行進一步的培訓(xùn)以及對復(fù)雜檢驗規(guī)程的進一步完善和說明。

七、轉(zhuǎn)移報告

如果實驗結(jié)果符合制定的可接受標(biāo)準(zhǔn)，則分析方法轉(zhuǎn)移成功；如果不符合制定的可接受標(biāo)準(zhǔn)，可能說明方法存在嚴(yán)重問題，需要重新進行方法開發(fā)與驗證，再次進行方法轉(zhuǎn)移。方法轉(zhuǎn)移成功后，接收方應(yīng)起草方法轉(zhuǎn)移報告，并經(jīng)過審核和批準(zhǔn)。轉(zhuǎn)移報告總應(yīng)包括的信息與轉(zhuǎn)移方案基本一致，特別需要注意的是報告中應(yīng)包括轉(zhuǎn)移過程中偏差的總結(jié)，明確的寫出結(jié)果和結(jié)論，包括評價和建議，整理原始數(shù)據(jù)及各種附件。

方法轉(zhuǎn)移報告實例可參考《藥品GMP指南·質(zhì)量控制實驗室與物料系統(tǒng)》【實例分析13-3】P164-168。

八、方法轉(zhuǎn)移文件的保管

方法轉(zhuǎn)移方案、轉(zhuǎn)移檢驗記錄、原始數(shù)據(jù)和圖譜、轉(zhuǎn)移報告均應(yīng)遵守優(yōu)良數(shù)據(jù)和記錄管理規(guī)范原則應(yīng)進行存檔管理并長期保存，具有良好的完整性和可追溯性。方法轉(zhuǎn)移文件是藥品注冊現(xiàn)場檢查的重點項目之一。

九、其他

1、關(guān)于方法轉(zhuǎn)移的常見缺陷

• 方法轉(zhuǎn)移時未預(yù)先設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)

• 申報產(chǎn)品放行前沒有進行分析方法的轉(zhuǎn)移

• 方法完成了轉(zhuǎn)移，但未能及時新方法，仍使用舊方法

• 方法轉(zhuǎn)移前，QC分析人員的培訓(xùn)不充分

• 轉(zhuǎn)移過程中，記錄不清晰

• 公司沒有規(guī)定對于正在或?qū)⒁挥糜谇鍧嶒炞C的分析方法進行轉(zhuǎn)移

• 對于來自外部實驗室的技術(shù)轉(zhuǎn)移沒有指定相關(guān)制度

• 檢測方法的驗證方案中只進了耐用性測試

• 方法學(xué)驗證完成時間與方法轉(zhuǎn)移時間間隔長，樣品中的雜質(zhì)差異大

2、非色譜方法轉(zhuǎn)移時的注意事項

光譜法、顯微鏡法等受制樣和儀器影響較大，應(yīng)注意這些因素的影響。粒度分布分析方法容易受到取樣、樣品制備、儀器種類和型號的影響。方法轉(zhuǎn)移雙方應(yīng)了解彼此的儀器差異。容易受到儀器、參數(shù)影響的方法，應(yīng)在最終確定的分析方法中注明所用儀器信息和參數(shù)條件，例如：

3、方法轉(zhuǎn)移與方法驗證

好的方法、好的方法學(xué)驗證是后期方法轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。如果想方法轉(zhuǎn)移成功，那么在建立分析方法、方法學(xué)驗證階段就應(yīng)該對每一個驗證指標(biāo)進行嚴(yán)格、深刻的驗證，只有這樣，在今后方法轉(zhuǎn)移以及操作該方法的時候才不會出問題。此處，想著重提一點的是對耐用性考察應(yīng)盡可能充分考慮雙方實驗室的實際情況，進行有針對性的驗證。例如在方法轉(zhuǎn)移中不同實驗室中一定會用到不同品牌或不同型號的儀器、不同來源的試劑、不同水平的操作人員、不同批號或不同壽命色譜柱等。所以在方法學(xué)驗證階段可多設(shè)計實驗進行考察并進行有針對性的研究，比如色譜法可進行島津、沃特斯、安捷倫、Thermo等液相色譜儀，島津、安捷倫等氣相色譜儀的對比；不同廠家十二烷基硫酸鈉的對比，新舊色譜柱的對比等。此外，對于方法學(xué)驗證中遇到的問題和異常情況要排查清楚，要特別重視這些問題的深層次原因，因為在方法轉(zhuǎn)移過程中也許就會遇到。

方法轉(zhuǎn)移過程中溝通會、方案起草、可接受標(biāo)準(zhǔn)等實際上是一種知識的轉(zhuǎn)移，知識轉(zhuǎn)移或傳遞的多少影響對方法的理解和使用。

結(jié)合《分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則》要求，理解“技術(shù)轉(zhuǎn)移”的理念，在方法轉(zhuǎn)移的過程中不斷總結(jié)完善，建立起系統(tǒng)的技術(shù)轉(zhuǎn)移制度和流程，對于分析方法從實驗室/研發(fā)機構(gòu)/CRO公司轉(zhuǎn)移到企業(yè)QC實驗室具有重要的意義。 

 

參考文獻

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