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新藥研發(fā)一直是近兩年的熱門領(lǐng)域，拿其中的抗體藥來說，根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球抗體藥物的銷售額是1224億美元，2024年將達(dá)到2026億美元，在生物藥中占比將從50%提高到52%。

 

在新藥研發(fā)過程中，需要投入大量的人力和物力以及時(shí)間，并且一項(xiàng)生物醫(yī)藥技術(shù)從前期研發(fā)到后期商品化需要經(jīng)過多個(gè)環(huán)節(jié)，在這一過程中，一個(gè)至關(guān)重要的問題是技術(shù)轉(zhuǎn)移。但是由于技術(shù)本身的復(fù)雜性，這就導(dǎo)致了自身轉(zhuǎn)移過程的復(fù)雜性。在技術(shù)轉(zhuǎn)移的過程中，一旦商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)不到實(shí)驗(yàn)研究階段的產(chǎn)品質(zhì)量，往往會(huì)造成人力財(cái)力等方面的巨大浪費(fèi)。那么技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，研究機(jī)構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)該如何實(shí)施技術(shù)轉(zhuǎn)移以及有哪些需要注意的關(guān)鍵要素呢？

 

近日，在2019中國(guó)·杭州醫(yī)藥港健康產(chǎn)業(yè)峰會(huì)(首屆抗體藥大會(huì))暨長(zhǎng)三角G60科創(chuàng)走廊生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟成立大會(huì)上，華海生物總經(jīng)理蘇建華博士分享了自己對(duì)生物制藥領(lǐng)域技術(shù)轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗(yàn)看法，并對(duì)這個(gè)過程中所需要關(guān)注的一些因素進(jìn)行了探討。

 

以下內(nèi)容經(jīng)貝殼社編輯整理分享。

 

華海生物總經(jīng)理蘇建華博士

 

今天大家聽了很多關(guān)于藥物研發(fā)的非常有趣的課題，大家知道研發(fā)是一個(gè)非常長(zhǎng)的過程，投入相當(dāng)大，尤其是在生物大分子領(lǐng)域，開發(fā)方面對(duì)人才、對(duì)技術(shù)、對(duì)資本的要求都非常高，因?yàn)榇蠓肿拥膹?fù)雜性，也帶來了種種的挑戰(zhàn)。

 

不論是從創(chuàng)新藥角度還是生物類似藥角度，目前國(guó)內(nèi)的發(fā)展形勢(shì)都是非?？上驳?，但是我覺得中國(guó)制藥尤其是大分子這方面距離國(guó)際水平仍然很大，無論從市場(chǎng)占有率，還是醫(yī)生患者的接受程度，都有很大的差距。

 

舉例來說，美國(guó)的很多生物大分子藥物占據(jù)市場(chǎng)50%，韓國(guó)是30%，中國(guó)不到10%。我覺得一方面生物制藥價(jià)格比較高，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)目前主要依賴進(jìn)口藥，進(jìn)口藥在中國(guó)出售價(jià)格非常非常高，雖然這兩年醫(yī)保上做了一些努力，但是整體價(jià)格對(duì)于老百姓的承受能力來說還是有很大的差距。另外一個(gè)原因生物醫(yī)藥比較新，在醫(yī)生和患者中普及性不高，缺乏用藥必要性的意識(shí)。這兩個(gè)方面的原因結(jié)合在一起，造成目前整個(gè)生物制藥市場(chǎng)并不是很大。

 

隨著中國(guó)一些大型藥企的努力和大量投入，未來幾年大分子藥物產(chǎn)業(yè)增長(zhǎng)速度會(huì)很快。但是一個(gè)研發(fā)產(chǎn)品，無論你投入多少，最后都是要邁向市場(chǎng)的，從研發(fā)到報(bào)批、臨床試驗(yàn)、報(bào)批、生產(chǎn)，在這個(gè)過程中，技術(shù)轉(zhuǎn)移是一個(gè)很重要關(guān)鍵的因素，甚至直接決定你的成本、回報(bào)等。

 

1、什么是技術(shù)轉(zhuǎn)移？

 

中文叫“技術(shù)轉(zhuǎn)移”，英文是technology transfer，我稍微提醒一下，它不是technical transfer，technical是形容詞，沒有具體的內(nèi)容，技術(shù)是technology。技術(shù)轉(zhuǎn)移是“technology transfer”。

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移就是把產(chǎn)品研究、工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究相關(guān)的知識(shí)從產(chǎn)品研發(fā)機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品生產(chǎn)工廠?；蛘哒f從原生產(chǎn)工廠，轉(zhuǎn)移到另一個(gè)生產(chǎn)工廠。那么，技術(shù)轉(zhuǎn)讓的關(guān)鍵要素主要就有三個(gè)：技術(shù)、發(fā)起方和接收方。這里面的技術(shù)往往以工業(yè)應(yīng)用或商業(yè)應(yīng)用為目的，具有實(shí)用性，有商業(yè)性的價(jià)值，這是很多公司追求商業(yè)或投資回報(bào)的一部分。

 

2、為什么進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移？

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)力很多，舉個(gè)例子，比如一個(gè)公司不具備相關(guān)生產(chǎn)設(shè)施或者已有的設(shè)施已經(jīng)滿了，考慮到產(chǎn)品未來市場(chǎng)沒辦法預(yù)測(cè)，就需要委托第三方去做。

 

具體來說分為以下幾類因素：

Ø 新產(chǎn)品發(fā)布或者產(chǎn)品管線考慮

Ø 擴(kuò)大生產(chǎn)能力

Ø 擴(kuò)大市場(chǎng)

Ø 降低成本

Ø 縮短時(shí)間

Ø 降低投資風(fēng)險(xiǎn)

 

在歐美法規(guī)的情況之下是允許外包，國(guó)內(nèi)2015年開始在10省市試點(diǎn)MAH，但是因?yàn)楹芏喾ㄒ?guī)尚不完善，遇到問題怎么去處理，可能還沒有完全的定型。目前是MAH試點(diǎn)的第四個(gè)年頭，試點(diǎn)期限將近，我的預(yù)測(cè)是今年的10月將會(huì)正式推廣到全國(guó)。

 

在制藥領(lǐng)域有很多地方需要技術(shù)轉(zhuǎn)移，需要澄清一點(diǎn)的是技術(shù)轉(zhuǎn)移本身是商業(yè)行為，不是GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）活動(dòng)，但是它是GMP的重要組成部分，又超越GMP構(gòu)成企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略的基礎(chǔ)之一。所以技術(shù)轉(zhuǎn)移必須遵循產(chǎn)品的生命周期，對(duì)法規(guī)的理解及各部門要求的文件必須做到位，在整個(gè)過程中，都要有具體的條款和說明，必須按照GMP的要求去執(zhí)行。

 

3、技術(shù)轉(zhuǎn)移的范圍和分類

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移的范圍一般包括工藝技術(shù)和分析方法。

 

工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移，每個(gè)unit operations所用的操作條件，規(guī)模和類型，比如生物反應(yīng)器，都是在轉(zhuǎn)移過程中需要慎重考慮的。另外，產(chǎn)品需要質(zhì)量分析，所以就需要一些分析方法。

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移的分類主要包括從研發(fā)到研發(fā)、從研發(fā)到生產(chǎn)和從生產(chǎn)到生產(chǎn)。在前兩類技術(shù)轉(zhuǎn)移工廠中，涉及的是大量的研發(fā)和放大內(nèi)容，關(guān)注點(diǎn)主要集中在科研角度，法規(guī)的內(nèi)容相對(duì)要少一些，但在生產(chǎn)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中，除了技術(shù)層面的問題之外，法規(guī)的內(nèi)容可能需要更多的關(guān)注。

 

4、技術(shù)轉(zhuǎn)移之前的準(zhǔn)備

 

在進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移之前，要充分考慮技術(shù)轉(zhuǎn)移的必要性、接收方的選擇及明確界定雙方與業(yè)務(wù)條款相關(guān)的責(zé)任。比如，高層管理團(tuán)隊(duì)要充分考慮公司是否自己建廠、產(chǎn)品開發(fā)的時(shí)間點(diǎn)、產(chǎn)品線，產(chǎn)品的前景等等，這些因素公司高層需要明確。

 

具體來說：

 

1、必要性

公司高層管理需要充分考慮是否進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移、產(chǎn)品生產(chǎn)的市場(chǎng)、技術(shù)轉(zhuǎn)移的可行性及能夠獲得的回報(bào)等等因素。

 

2、接收方的選擇

在選擇接收方的時(shí)候要做大量的調(diào)查，詳細(xì)的來說包括接收方的技術(shù)能力，比如人員配置、配套設(shè)施是否具備、合規(guī)能力等等。

 

3、明確界定雙方與業(yè)務(wù)條款相關(guān)的責(zé)任

選擇一個(gè)CDMO 的組織并不是一件容易的事情，不是一天兩天的事情。不能憑認(rèn)識(shí)某個(gè)人，覺得某個(gè)公司名氣不錯(cuò)就做出選擇，有些時(shí)候，你只要做一下盡責(zé)調(diào)查會(huì)發(fā)現(xiàn)存在很多問題，甚至是致命的問題，所以在選擇的時(shí)候要特別注意。另外，在做技術(shù)轉(zhuǎn)移的過程中，尤其是在商業(yè)生產(chǎn)的時(shí)候，質(zhì)量協(xié)議非常重要，以此來規(guī)定和約束雙方在產(chǎn)品生產(chǎn)、放行、流通過程中的詳細(xì)角色。這一點(diǎn)如果做得不到位，將會(huì)給后續(xù)合作造成巨大隱患和問題。

 

5、技術(shù)信息包

 

1）產(chǎn)品

包括產(chǎn)品描述，分析方法及其相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

 

2）流程

Ø 流程圖

Ø 設(shè)備和設(shè)施要求（每個(gè)單元操作的大小和所需功能）

比如生物反應(yīng)器，不銹鋼還是一次性的，攪拌方式，通氣方式等等，這些因素在培養(yǎng)細(xì)胞過程中至關(guān)重要，在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中應(yīng)該盡量保持一致性。

Ø 每個(gè)單元操作的操作參數(shù)及其分類

Ø 控制策略和控制范圍

Ø 過程控制

Ø 產(chǎn)品和中間體的穩(wěn)定性信息

Ø 保存的條件和時(shí)間

Ø 運(yùn)輸和處理

 

3）分析方法

Ø 分析方法和描述

Ø 可接受范圍

 

4）材料

Ø 原料和輔料清單和說明

需要說明一點(diǎn)的是，生產(chǎn)過程不是連續(xù)的，各單元操作之間難免要有間隔和停頓， 這樣中間品的臨時(shí)儲(chǔ)存就再所難免，中間品的儲(chǔ)存條件和時(shí)間選擇不能隨意， 應(yīng)該由所涉及的中間品的穩(wěn)定性來決定， 這一點(diǎn)在很多技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中常常被忽略，處理不好所造成的后果是非常嚴(yán)重的。同樣，產(chǎn)品或中間品的運(yùn)輸和運(yùn)輸條件也應(yīng)該明確。

 

6、典型的技術(shù)轉(zhuǎn)移流程

 

一般來說，典型的技術(shù)轉(zhuǎn)移包括以下流程：

Ø 成立技術(shù)轉(zhuǎn)讓監(jiān)督委員會(huì)

Ø 組建技術(shù)轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì)并任命團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)

Ø 創(chuàng)建項(xiàng)目范圍，團(tuán)隊(duì)章程，責(zé)任，關(guān)鍵可交付成果和里程碑計(jì)劃

Ø 開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)讓項(xiàng)目計(jì)劃

Ø 執(zhí)行項(xiàng)目計(jì)劃

Ø 監(jiān)控項(xiàng)目并解決問題

Ø 撰寫技術(shù)轉(zhuǎn)讓報(bào)告

Ø 結(jié)項(xiàng)

 

7、技術(shù)轉(zhuǎn)移的范圍和分類

技術(shù)轉(zhuǎn)移決定——技術(shù)轉(zhuǎn)移監(jiān)督團(tuán)隊(duì)建立——知識(shí)轉(zhuǎn)移——差距分析和文件準(zhǔn)備——工程示范運(yùn)行——驗(yàn)證運(yùn)行——PAI——商業(yè)生產(chǎn)

 

8、差距識(shí)別和閉項(xiàng)

Ø 項(xiàng)目主要負(fù)責(zé)專家需要詳細(xì)研究細(xì)節(jié)問題

Ø 差距分析

Ø 文件記錄及風(fēng)險(xiǎn)分析

Ø 封閉條件的確定

Ø 必備的科學(xué)/工程知識(shí)

Ø 變化和設(shè)備差異所帶來的操作參數(shù)調(diào)整應(yīng)該充分論證并應(yīng)記錄在案

Ø 實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的平行或衛(wèi)星實(shí)驗(yàn)可能是縮小差距的最佳方式

 

9、人員

人員方面，包括技術(shù)轉(zhuǎn)移團(tuán)隊(duì)的建立，接收方現(xiàn)有人員的知識(shí)水平、技術(shù)能力、經(jīng)驗(yàn)等至關(guān)重要。接收方和供給方相對(duì)應(yīng)的團(tuán)隊(duì)成員的配合和合作在技術(shù)轉(zhuǎn)移過程中具有舉足輕重的作用。

Ø 人員培訓(xùn)

Ø 人員遵循良好的文件實(shí)踐

Ø 數(shù)據(jù)的完整性

 

10、成功的要素

結(jié)合多年的經(jīng)驗(yàn)來看，成功的技術(shù)轉(zhuǎn)移需要具備以下幾個(gè)要素：

Ø 商業(yè)文件（保密協(xié)議，知識(shí)產(chǎn)權(quán)協(xié)議，質(zhì)量協(xié)議等）

Ø 團(tuán)隊(duì)結(jié)構(gòu)和職責(zé)（RACI）

Ø 項(xiàng)目管理

Ø 分析方法轉(zhuǎn)移

Ø 文檔存儲(chǔ)庫和獲取相關(guān)文件的便捷性

Ø 專業(yè)的團(tuán)隊(duì)，懂技術(shù)同時(shí)又熟悉生物醫(yī)藥行業(yè)法規(guī)

 

11、技術(shù)轉(zhuǎn)移的范圍和分類

隨著現(xiàn)代技術(shù)發(fā)展和專業(yè)分工，技術(shù)轉(zhuǎn)移變得越來越普遍，中國(guó)的制藥行業(yè)將會(huì)越來越多涉及這一領(lǐng)域，以往的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，要想順利推進(jìn)一個(gè)技術(shù)轉(zhuǎn)移，避免或減少過程中的痛點(diǎn)和難點(diǎn)。應(yīng)該做好如下幾個(gè)方面：

Ø 溝通與協(xié)作

Ø 項(xiàng)目管理

Ø 技術(shù)理解

Ø 合規(guī)和GMP相關(guān)的文件

因此，要想開展一次成功的技術(shù)轉(zhuǎn)移離不開以下的重要因素：

Ø 合規(guī)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量

Ø 技術(shù)和質(zhì)量專業(yè)知識(shí)

Ø 滿足計(jì)劃的能力

Ø 有競(jìng)爭(zhēng)力的價(jià)格

Ø 說別人的語言

最終，接收方不僅需要按照原有的技術(shù)轉(zhuǎn)移工藝信息完成所需要的產(chǎn)品，通過產(chǎn)品的質(zhì)量測(cè)試包括中間控制步驟的測(cè)試，還需要滿足合規(guī)性， 數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性， 只有這些都全部做到位，一個(gè)技術(shù)轉(zhuǎn)移才可認(rèn)為是成功的。

 

12、結(jié)語

 

技術(shù)轉(zhuǎn)移是很嚴(yán)肅的過程，不是一朝一夕就能完成的。一個(gè)成功的技術(shù)轉(zhuǎn)移活動(dòng)將會(huì)最大程度地降低轉(zhuǎn)出方和接收方的成本，縮短投放市場(chǎng)的時(shí)間，減少重復(fù)勞動(dòng)。在這個(gè)過程中，需要充分考慮在哪里生產(chǎn)產(chǎn)品，如何選擇接收方。當(dāng)然成功的技術(shù)轉(zhuǎn)移，也離不開公司的遠(yuǎn)見及所投入的資源。