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嘉峪檢測網(wǎng) 2019-06-20 14:07
無論是在生產(chǎn)還是使用中，穩(wěn)定性是藥物制劑最基本的要求，藥物制劑的穩(wěn)定性就是要保持藥物在體外性質(zhì)穩(wěn)定， 也就是指從藥物的制備到臨床使用的一系列過程中，保證藥物制劑的穩(wěn)定。
因此，藥物制劑的穩(wěn)定性成為使用效果的基礎(chǔ)保障。本文對影響藥物制劑穩(wěn)定性的相關(guān)因素進行討論，并提出了相應(yīng)的解決辦法，以期通過這種方式對藥物制劑穩(wěn)定性內(nèi)容的提升給予一定借鑒性意見。
一、處方因素及穩(wěn)定化方法
藥物制劑的處方組成比較復(fù)雜，除主藥外，還要加入各種輔料；輔料的合適與否，對制劑的穩(wěn)定性影響較大，尤其是對注射劑等液體制劑，溶液的pH值、緩沖溶液、溶劑、離子強度、表面活性劑及處方中的其他輔料均可能影響主藥的穩(wěn)定性。
1.pH值的影響
被H+和OH-催化的反應(yīng)，其速度在很大程度上隨pH值而改變，在pH值較低時，主要是H+的催化作用；在pH值較高時，主要是OH-的催化作用；pH值在中間時，降解反應(yīng)速度可以與pH無關(guān)或由H+和OH-共同催化。許多藥物的水解反應(yīng)或氧化反應(yīng)均受pH值的影響。
酯類藥物在堿性條件下水解比較完全，其水解速度主要是由pH值決定，在酸性條件下影響較小，如鹽酸普魯卡因溶液，pH值在3.4-4時最穩(wěn)定，pH值升高水解迅速加快。所以，酯類藥物通常在中性或弱酸性時比較穩(wěn)定。
酰胺類藥物的水解主要受OH-的催化，OH-濃度越大，pH值越高，水解越快。甙類藥物易受H+催化水解，在偏酸性的溶液中加熱易發(fā)生水解。
除水解外，藥物的氧化反應(yīng)與溶液的pH值也有密切關(guān)系，當pH值增大時，氧化反應(yīng)易于進行，pH值較低時比較穩(wěn)定。很多藥物的降解反應(yīng)都可為H+或OH-催化，其溶液的穩(wěn)定只是在一定的pH值范圍內(nèi)，
所以，在配制藥物溶液，特別是配制注射液時，就要慎重考慮pH值的調(diào)節(jié)問題，以延緩藥物水解、氧化等，增加藥物的穩(wěn)定性。一般是通過查找資料或通過實驗弄清藥物最穩(wěn)定的pH值，以pHm表示，再用適當?shù)脑噭┖头椒▽⑷芤赫{(diào)節(jié)到pHm.
pH值的調(diào)節(jié)常用鹽酸和氫氧化鈉；也有為了不增加藥液中其它離子，而用藥物本身所含相同的酸或堿來調(diào)節(jié)，如硫酸卡那霉素用硫酸來調(diào)節(jié)pH值；也有為了保持藥液中pH值的相對恒定，采用各種緩沖液，如磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液等，但要注意緩沖溶液對藥物的催化作用，應(yīng)通過實驗選擇合適的緩沖溶液濃度，以減少催化作用。
一般緩沖鹽的濃度越大，催化速度也越快，故應(yīng)使緩沖鹽保持在盡可能低的濃度。
2.溶媒的影響
溶媒的極性和介電常數(shù)均能影響藥物的降解反應(yīng)，尤其對藥物的水解反應(yīng)影響很大。溶劑的介電常數(shù)對離子與帶電荷的藥物間反應(yīng)的影響可用下式表示：
式中ｋ為反應(yīng)速度常數(shù)，ε為溶劑介電常數(shù)，k∞為ε趨向∞時的反應(yīng)速度常數(shù)，ZAZB為溶液中離子或藥物所帶電荷。
此式適用于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)，從上式可知：在極性較高的溶媒中，如果水解產(chǎn)物的極性較原藥物大，則溶媒能促進藥物的水解，反之，能延緩水解；在極性較低的溶媒中，如果水解產(chǎn)物的極性較原藥物大，則可降低水解，反之，促進水解。
當藥物離子與催化水解的離子電荷相同時，采用介電常數(shù)低的溶媒如甘油、乙醇、丙二醇等，可降低水解速度；反之，當藥物離子與催化水解的離子電荷相反時，則采用介電常數(shù)高的溶媒較好。如用介電常數(shù)較低的丙二醇60%制成的苯巴比妥鈉注射液，穩(wěn)定性提高，有效期可達一年；氯霉素的水解產(chǎn)物極性較小，其水溶液的穩(wěn)定性比丙二醇溶液好。
3.離子強度的影響
在制劑處方中，為了調(diào)節(jié)等滲、加入抗氧劑、調(diào)節(jié)pH值等，常加入電解質(zhì)，從而改變藥液中的離子強度，產(chǎn)生離子強度對藥物降解速度的影響，二者的關(guān)系可用下式表示：
式中，K為降解反應(yīng)速度常數(shù)，K0為溶液無限稀釋（μ＝0）時的速度常數(shù)，μ為離子強度，ZAZB為溶液中離子或藥物所帶電荷。
從上式可知：當藥物帶正電荷并受H+催化或藥物帶負電荷并受OH－催化時，可因鹽的加入，引起離子強度的增加，造成降解反應(yīng)速度的加快；如果藥物是中性分子，則改變離子強度對降解沒有太大影響。
4.表面活性劑的影響
某些易水解的藥物，加入表面活性劑后，水解速度降低，穩(wěn)定性增加，如苯佐卡因易受OH-催化水解，當加入5%月桂醇硫酸鈉后，使其半衰期增加18倍。這是因為膠團起了“屏障”作用，阻止了催化離子的接近和進入；但也有一些表面活性劑會使某些藥物的分解加快，如吐溫-80使維生素D3穩(wěn)定性下降，故應(yīng)通過實驗來正確選擇表面活性劑。
5.處方中其他輔料的影響
栓劑、軟膏劑中藥物穩(wěn)定性與基質(zhì)有關(guān)，如PGE能促進氫化可的松、乙酰水楊酸的分解。某些賦形劑對藥物也產(chǎn)生影響，如潤滑劑硬脂酸鎂可促進乙酰水楊酸的水解。賦形劑中的水分、微量金屬離子有時也能對藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生間接的影響。
二、外界因素及穩(wěn)定化方法
外界因素即環(huán)境因素，包括溫度、光線、空氣、金屬離子、濕度與水分、包裝材料等，其中溫度對各種降解途徑均有影響，光線、空氣、金屬離子主要影響氧化反應(yīng)，濕度、水分主要影響固體制劑，包裝材料是各種產(chǎn)品均應(yīng)考慮的問題。
1.溫度的影響
根據(jù)Vant′Hoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2-4倍。對不同反應(yīng)，速度增大的倍數(shù)不同，這是一個經(jīng)驗規(guī)律，可以粗略估計溫度對反應(yīng)速度的影響。而Arrhenius定律則宣描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系：
式中，ｋ是反應(yīng)速度常數(shù)，A為頻率因子，E為活化能，R是氣體常數(shù)，T是絕對溫度。此式是藥物制劑穩(wěn)定性預(yù)測的主要理論依據(jù)。
溫度越高，藥物的降解反應(yīng)越快，如青霉素水溶液的水解，在4℃時貯存，7天后損失效價16%；而在24℃貯存，7天后損失效價高達78%.因此，對易水解或易氧化的藥物要注意控制溫度，尤其是對注射液，在保證完全滅菌的前提下，適當減低滅菌的溫度或縮短時間，避免不必要的長時間高溫，以防止藥物過快的水解或氧化；對熱敏感的藥物如某些生物制品、抗生素等，要根據(jù)藥物性質(zhì)，合理地設(shè)計處方，生產(chǎn)中可采取特殊工藝，如無菌操作、冷凍干燥、低溫貯存等，以確保制劑質(zhì)量。
2.光線的影響
光是一種輻射能，波長越短，能量越大，該能量能激發(fā)許多藥物的氧化反應(yīng)，并使反應(yīng)加快。藥物的光解主要與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類藥物如苯酚、嗎啡、腎上腺素、可待因、水楊酸等，還有分子中含雙健的藥物如維生素A、D、B12等都能在光線的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)。光敏感藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、輔酶Q、硝苯吡啶等。
光解反應(yīng)較熱反應(yīng)復(fù)雜，光的強度、波長，灌裝容器的組成、種類、形狀、與光線的距離等均對光解反應(yīng)速度有影響，對于因光線而易氧化變質(zhì)的藥物在生產(chǎn)過程和貯存過程中，都應(yīng)盡量避免光線的照射，有些應(yīng)使用有色遮光容器保存。
3.空氣（氧）的影響
大多數(shù)藥物的氧化是自動氧化反應(yīng)，有些僅需痕量的氧就能引起反應(yīng)。氧在水中有一定的溶解度，0℃為10.19ml/L，25℃為5.75ml/L，50℃為3.85ml/L，在藥物制劑的溶液內(nèi)部和容器空間都存在著一定量的氧，這足以使藥物發(fā)生氧化。因此，為了減小藥物的氧化降解，目前生產(chǎn)上常采用惰性氣體（如N2或CO2）驅(qū)除氧，以及加抗氧劑來消耗氧的方法。
向水中通氮氣至飽和時，水中殘氧量為0.36ml/L；通入二氧化碳至飽和時，殘氧量為0.05ml/L.通惰性氣體能除去容器空間和藥液中的絕大部分氧，選擇氣體應(yīng)視藥物的性質(zhì)而定，二氧化碳溶于水中呈酸性，使pH值改變，并使某些藥物如鈣鹽，產(chǎn)生CaCO3沉淀，這時以選用氮氣為好。
酒石酸、枸櫞酸、磷酸等能增強抗氧劑的效果；近年來，氨基酸類抗氧劑也在使用，如半胱氨酸、蛋氨酸等。
4.金屬離子的影響
微量的金屬離子尤其是二價以上的金屬離子，如銅、鐵、鉑、錳等，對制劑中藥物的自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用，如：0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。制劑中金屬離子的來源主要是原輔料、溶媒、容器及生產(chǎn)操作中使用的工具、機械。
為了避免金屬離子的影響，除應(yīng)選擇純度較高的原輔料，盡量不使用金屬器具外，常在藥液中加入金屬離子絡(luò)合劑，如依地酸鹽、枸櫞酸、酒石酸等，金屬絡(luò)合劑可與溶液中的金屬離子生成穩(wěn)定的水溶性絡(luò)合物，避免金屬離子的催化作用。
5.濕度與水分的影響
許多反應(yīng)沒有水分存在就不會進行，對于化學(xué)穩(wěn)定性差的固體制劑，由于濕度和水分影響，在固體表面吸附了一層液膜，藥物在液膜中發(fā)生了降解反應(yīng)，如維生素C片、乙酰水楊酸片、維生素B12、青霉素鹽類粉針、硫酸亞鐵等。
一般固體藥物受水分影響的降解速度與相對濕度成正比，相對濕度越大，反應(yīng)越快。所以在藥物制劑的生產(chǎn)過程和貯存過程中應(yīng)多考慮濕度和水分影響，采用適當?shù)陌b材料。
6.包裝材料的影響
不完善的包裝可使穩(wěn)定性好的制劑失效，包裝材料恰當與否、質(zhì)量好壞對藥品受外界環(huán)境的影響及藥物自身的穩(wěn)定都有直接關(guān)系。故在給產(chǎn)品選擇包裝材料時，必須以實驗結(jié)果和實踐經(jīng)驗為依據(jù)，經(jīng)過“裝樣試驗”，確定合適的包裝材料。藥物制劑最常用的容器材料是玻璃、金屬、塑料、橡膠等。
玻璃性質(zhì)較穩(wěn)定，不與藥物及空氣中氧、二氧化碳等作用，但會放出堿性物質(zhì)和不溶性脫片于溶液中。
塑料容器質(zhì)輕、價格低廉，但有兩向穿透性，有些藥物能與塑料中的附加劑發(fā)生理化作用，或藥液粘附在容器中。不同的塑料其穿透性、附加劑成分不同，選用時應(yīng)經(jīng)過必要的試驗，確認該塑料對藥物制劑無影響才能使用。
金屬容器牢固、密封性能好，藥物不易受污染。但易被氧化劑、酸性物質(zhì)所腐蝕，選用時注意表面要涂環(huán)氧樹脂層，以耐腐蝕。
橡膠被用來作塞子、墊圈、滴頭等，使用時應(yīng)注意橡皮塞與瓶中溶液接觸可能吸收主藥和防腐劑，需用該防腐劑浸泡后使用。橡皮塞用環(huán)氧樹脂涂覆，可有效地阻止橡膠塞中成分溶入溶液中而產(chǎn)生白點，干擾藥物分析。還應(yīng)注意橡膠塞是否有與主藥、抗氧劑相互作用，以保證藥物制劑的質(zhì)量。
三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法
（一）改進劑型和生產(chǎn)工藝
1、制成固體劑型
對遇水不穩(wěn)定的藥物可考慮制成固體劑型，供口服的有片劑、膠囊劑、顆粒劑等，供注射的有粉針等。
2、制成膜劑
易揮發(fā)的硝酸甘油制成片劑時，發(fā)生內(nèi)遷移，影響藥物的含量均勻度；制成膜劑后，成膜材料對藥物有物理包裹作用，避免內(nèi)遷移。
3、制成微囊或包合物
維生素C、A、硫酸亞鐵等藥物制成微囊后，都可避免氧化；苯佐卡因制成β－環(huán)糊精包合物后，減小了水解速度，提高了穩(wěn)定性。
4、采用直接壓片或包衣工藝
鹽酸氯丙嗪、對氨基水楊酸鈉制成包衣片，可避免氧化；乙酰水楊酸直接壓片可避免水解
（二）制成難溶性鹽
藥物的水溶性越小，穩(wěn)定性越好。如芐星青霉素G混懸液（水中溶解度為1：6000）的穩(wěn)定性比普魯卡因青霉素G混懸液（水中溶解度為1：250）更好。
來源：藥研江湖
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