中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDK）家族包括參與轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的多種激酶：現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)共有21個(gè)成員，命名為CDK1-20（其中CDK11包括CDK11P85和CDK11P110）[1]。CDK抑制劑雖然已成功用于腫瘤臨床治療中，但其在基礎(chǔ)研究中仍有很多未知，使該類抑制劑的療效、適應(yīng)證、敏感人群的選擇等仍不確定。因此，目前全球僅批準(zhǔn)了4款CDK抑制劑上市，均作用于CDK4/6靶點(diǎn)，主要以乳腺癌為適應(yīng)癥：帕博西尼[2]（palbociclib，商品名：IBRANCE）是由輝瑞（Pfizer）公司研發(fā)；由諾華公司研發(fā)的瑞博西尼[3]（商品名：KISQALI）和復(fù)方來(lái)曲唑瑞博西尼[4]（商品名：FEMARA-KISQALI）；由禮來(lái)公司研發(fā)的Abemaciclib[5]（商品名：VERZENIO）。鑒于CDKs是癌癥治療中相當(dāng)重要的靶點(diǎn)，控制細(xì)胞的周期，使癌細(xì)胞增殖受阻是癌癥治療中科學(xué)有效的策略；但另一方面現(xiàn)在CDKs中已有藥物上市的藥靶暫時(shí)只有CDK4/6，所以其他CDK的成員還有很大的潛力。隨著CDK16的晶體三維結(jié)構(gòu)被解析出來(lái)，與之相互作用的小分子抑制也投入篩選和研究，CDK16很可能成為一個(gè)令人矚目的抗癌藥物靶點(diǎn)。

CDK16已被證明在各種細(xì)胞類型以及廣泛的組織中廣泛表達(dá)[6]。CDK16的最高表達(dá)水平在大腦和睪丸中，使用小鼠敲除模型的研究表明，CDK16在精子發(fā)生中是必不可少的，在軸突生長(zhǎng)和細(xì)胞內(nèi)小泡的調(diào)節(jié)中起作用。重要的是，由于其作為潛在藥物靶點(diǎn)的相關(guān)性，最近的藥理學(xué)的一些研究表明，CDK16表達(dá)的增加與肺癌和乳腺癌的總生存率降低有關(guān)[7]。CKD16的促腫瘤活性可能通過(guò)下調(diào)腫瘤抑制因子p27介導(dǎo)[8]。

CDK16在人體的表達(dá)情況[9]

根據(jù)它的表達(dá)情況以及它與癌癥的相關(guān)情況，這個(gè)靶點(diǎn)是比較理想的藥物靶點(diǎn)。首先它的表達(dá)的增加與肺癌和乳腺癌的總生存率降低有關(guān)[7]，為藥靶的成為提供了很大的可能性；另外CDK16不同于其他維持細(xì)胞生存基本功能的激酶，人體也許對(duì)于CDK16的要求是有限的，敲除CDK16基因的老鼠也不會(huì)出現(xiàn)死亡情況，也就是說(shuō)完全缺失CDK16的情況老鼠還是能夠存活，那么相關(guān)抑制藥物作用于CDK16和可能不會(huì)影響到人正常的功能以及生命活動(dòng)，但卻對(duì)能增加癌癥的存活率，這也是CDK16靶點(diǎn)的潛力所在；另外CDK16與細(xì)胞周期蛋白依賴激酶的成員一樣對(duì)于細(xì)胞周期的進(jìn)程非常重要，那么對(duì)于癌細(xì)胞這樣增殖很快的細(xì)胞來(lái)說(shuō)很可能是能有效抑制的，也就是說(shuō)CDK16對(duì)于癌癥的治療是有有效性的。

許多科學(xué)家都認(rèn)為CDK16是一個(gè)具有潛力的抗癌靶點(diǎn)，進(jìn)而開展了許多針對(duì)CDK16的藥物篩選工作。7個(gè)小分子被報(bào)道為有可能的CDK16抑制劑[10][11]，由于CDK16表達(dá)的增加與癌癥的總生存率降低有關(guān)，這7種有效的抑制劑也許有治療癌癥的藥物潛力。這些化合物的范圍從非選擇性激酶抑制劑R547（CDK16解離常數(shù)（Kd）值為0.5 nM）到CDK家族選擇性抑制劑AT-7519和SNS-032（Kd值分別為1.1 nM和7.1 nM）。SNS-032最初作為一種CDK2抑制劑開發(fā)，通過(guò)激酶抑制篩選，SNS-032被證明對(duì)CDK16有抑制作用。從以下化合物有一些共性的結(jié)構(gòu)存在說(shuō)明也許要成為CDK16給抑制劑的結(jié)合造成了一些空間位阻。這幾個(gè)CDK16的抑制劑主要是通過(guò)分子對(duì)接虛擬篩選出來(lái)的，接下來(lái)將可以進(jìn)行藥理的相關(guān)實(shí)驗(yàn)探索構(gòu)效關(guān)系等，進(jìn)而進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。并根據(jù)實(shí)際動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等數(shù)據(jù)可以設(shè)計(jì)出更加高效低毒的抑制劑。

7個(gè)有效的CDK16抑制劑

對(duì)于CDK16抑制劑的篩選工作，除了用分子對(duì)接虛擬篩選獲得的以上的小分子抑制劑以外，還有用rebastinib（PDB：5G6V）和indirubin E804（PDB:3MTL）與CDK16共結(jié)晶獲得了抑制劑和CDK16的蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)[12]。其共結(jié)晶的三維結(jié)構(gòu)會(huì)展示抑制劑與CDK16的結(jié)合位點(diǎn)以及空間位置，在indirubin E804存在的共結(jié)晶中：indirubin E804大部分鍵是平面的，有三個(gè)氫結(jié)合到CDK16激酶的鉸鏈區(qū)（kinase hinge region）。激活后的CDK16第305位的氨基酸：苯丙氨酸會(huì)翻轉(zhuǎn)構(gòu)象，進(jìn)而在抑制劑周圍形成籠狀結(jié)構(gòu)。因此，這種結(jié)合具有誘導(dǎo)的適應(yīng)性，使激酶-抑制劑相互作用最大化。在 rebastinib存在的共結(jié)晶中：情況與indirubin E804的共結(jié)晶情況相似。這些晶體復(fù)合物結(jié)構(gòu)提供了化學(xué)起點(diǎn)和關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)信息，復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)地深入分析有助于探討藥物-蛋白的結(jié)合和作用機(jī)制，有助于拓寬CDK16底物的范圍，使設(shè)計(jì)選擇性和有效的CDK16抑制劑成為可能。

CDK16和rebastinib的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)

CDK16和indirubin E804的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)

針對(duì)CDK16的小分子抑制劑的篩選工作證明了一些小分子對(duì)CDK16有較好的抑制作用；而一些抑制劑與CDK16共結(jié)晶的晶體結(jié)構(gòu)為我們提供了更加精細(xì)的藥物-CDK16相互作用的細(xì)節(jié)。這些研究對(duì)于抗癌藥物的研發(fā)是非常重要的一步，也標(biāo)志著CDK16抑制劑確實(shí)有成藥的潛力，CDK16也成為了一個(gè)非常有潛力的藥物靶點(diǎn)。

細(xì)胞周期失控是癌癥的一個(gè)標(biāo)志性特征，而CDKs在許多癌癥中均過(guò)度活躍從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。雖然目前全球僅批準(zhǔn)了4款CDK抑制劑上市，均作用于CDK4/6靶點(diǎn)，主要以乳腺癌為適應(yīng)癥。但隨著CDK16研究的深入，包括證明CDK16表達(dá)的增加與幾種癌癥的總生存率降低有關(guān)以及相關(guān)抑制的篩選和發(fā)現(xiàn)，CDK16成為了一個(gè)十分有潛力的藥物靶點(diǎn)。CDK16的抑制劑研究和開發(fā)已經(jīng)受到了重視，相關(guān)抑制劑的研究和開發(fā)也許在將來(lái)將會(huì)成為如同上市藥物帕博西尼等一樣為癌癥的治療帶來(lái)希望。