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嘉峪檢測網(wǎng) 2019-06-24 14:28
在仿制藥的開發(fā)工作中，常常出現(xiàn)同一品種多個規(guī)格的情況。根據(jù)現(xiàn)有的法規(guī)，同一品種，多個規(guī)格，可以在符合一定條件的情況下，進(jìn)行BE工作的豁免。即：多個規(guī)格中，僅進(jìn)行一個規(guī)格的BE研究，其他規(guī)格免去BE要求。我們來看下FDA和CFDA對于規(guī)格不同豁免的指導(dǎo)原則。
FDA：An in vivo BE requirement for one or more strength(s) can be waived based on:
(i) Linear elimination kinetics has been documented over the therapeutic dose range.
(ii) The higher strengths of the test and RLD products are proportionally similar to their corresponding lower strength. ·
(iii) Comparative dissolution testing on the higher strength of the test and RLD products has been submitted and found to be acceptable.
CFDA：若同時滿足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗可豁免：
1）在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動力學(xué)特征；
2）受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；
3）受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。
制劑處方比例相似是指以下情況：
1）不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。
2）對于高活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：①不同規(guī)格的制劑重量一致（差異不超過10%）；②各規(guī)格使用相同的非活性組分；③規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實現(xiàn)。
其他的都好理解，但無論是FDA還是CFDA公布的指導(dǎo)原則，里面的“受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性”，這句是最讓人頭疼的。因為這個指導(dǎo)原則，并沒有指出這個“溶出試驗的相似”，是怎么個相似，是一片比一片，還是一片比N片。所以現(xiàn)在實際研究中，分成了兩派：等劑比（一片比一片）和等量比（一片比N片）。
到底溶出是一片比一片，還是一片比N片，這是目前多規(guī)格仿制藥研究中，藥學(xué)工作爭議巨大的問題。針對這個問題，筆者思考如下：
1. 一種藥物，如果它的藥代動力學(xué)呈現(xiàn)線性特征，那么不同規(guī)格的藥物在體內(nèi)的與BE相關(guān)的藥動學(xué)參數(shù)應(yīng)該是線性的。舉個例子，見下表（虛擬值）。
根據(jù)上表例，吃了50mg的藥物，藥動學(xué)參數(shù)理論上就是100mg的一半。此時，藥動學(xué)參數(shù)和規(guī)格是對等的。也就是說，如果這一藥物滿足藥代動力學(xué)線性，各個規(guī)格的AUC和Cmax可以從某一規(guī)格中得知。因此，不需要全部進(jìn)行BE研究。
這也正是FDA和CFDA的指導(dǎo)原則，第一條都是“藥代動力學(xué)線性”的原因。
2. 注意上面部分“此時”二字，此時，是指的原型藥物。大家知道，制劑的賦型，有可能會帶來藥動學(xué)參數(shù)表觀值的變化。因此，對于一個制劑成品來講，需要相同的處方組成，來消除輔料可能帶來的影響。 所以指導(dǎo)原則的第二條要求，各規(guī)格制劑的處方比例相似。
高活性的藥物因為往往規(guī)格小，不能進(jìn)行同一處方制備多個規(guī)格（這樣會出現(xiàn)某一規(guī)格重量特別大或者特別?。砸笤谝?guī)定的范圍內(nèi)認(rèn)為處方比例相似。從這個角度來講，僅有小規(guī)格藥物，等重量可以進(jìn)行BE豁免，而若非小規(guī)格，等重量制劑，是不能進(jìn)行大小規(guī)格BE豁免的。
3. 通過上述兩項，不知道是否說清楚可以進(jìn)行BE豁免的原因。下面引入關(guān)鍵的內(nèi)容：體外曲線比對。
體外溶出曲線的研究，是用來體現(xiàn)藥物制劑溶出特征的。同樣一個原料，不同的輔料組成，不同的制劑工藝，溶出特征未必一致。本文中所指的大小規(guī)格，由于使用了同一個處方工藝，理論上，不同規(guī)格的溶出特征應(yīng)該一致，這從體外證實了輔料背景的消除。輔料背景消除后，滿足了線性藥動學(xué)特征，即可進(jìn)行BE豁免。
這一溶出特征的一致，應(yīng)該指的是藥物從制劑中釋放的特征一致。釋放特征一致，應(yīng)該是100mg規(guī)格放到900ml介質(zhì)里溶出的樣子，和50mg放到450ml介質(zhì)里溶出的樣子是一樣的。
一塊糖和半塊糖，放在同樣多的一杯水里，是不會溶化的一樣快的。這種溶化速度的不一致，不能說明一塊糖和半塊糖不是同一個質(zhì)量。在同樣體積的一杯水中，半塊糖溶解時的濃度梯度要比一塊糖大，半塊糖往往溶解的快。應(yīng)該讓二者具有相同的濃度梯度，才能保證這個鑒別是公正的。一塊糖放在一杯水里，半塊糖放在半杯水里，這個時候才能鑒別出溶化的快慢。
筆者嘗試借用最常見的藥劑學(xué)溶出公式，進(jìn)行一下科學(xué)性的解釋。
F2比較的本質(zhì)是比溶出速度，這應(yīng)該沒有更多爭議。現(xiàn)在以兩規(guī)格2倍規(guī)格差為例，見下表。
由上述內(nèi)容可見，兩規(guī)格若為同一個處方，在比較溶出速度的過程中，介質(zhì)體積與規(guī)格成正比，才可以反應(yīng)產(chǎn)品的真實情況，才可以確認(rèn)這是同一個處方做出來的藥物。即：100mg用900ml介質(zhì)，那么50mg應(yīng)該用450ml介質(zhì)。
如果做不到100mg/900ml，50mg/450ml，那么50mg*2/900ml 才是需要研究的。100mg/900ml VS 50mg/900ml 不能作為大小規(guī)格體外溶出曲線相似的研究方案。正如不能用同樣體積的一杯水，區(qū)分一塊糖和半塊糖哪個溶化的快。
各位同仁可以總結(jié)下，如果兩個規(guī)格差得特別多，有多少人一片比一片F(xiàn)2對上了的？10mg和20mg可能可以勉強(qiáng)對上，10mg和50mg對上的有多少？再試試5片10mg和一片50mg，是不是好得不得了？
筆者曾經(jīng)有過兩個做大小規(guī)格的經(jīng)歷。第一個案例：片劑，兩個規(guī)格，10mg和20mg，此時，一片比一片的F2是對不上的，由于戰(zhàn)術(shù)是要一片比一片，沒辦法后來把10mg強(qiáng)行壓硬，本來5kg的硬度，壓到了11-12kg，勉強(qiáng)把曲線對成了50-60；第二個案例：片劑，兩個規(guī)格，一個50mg，一個200mg，這個時候，無論怎么把片壓硬，怎么把衣包厚，都沒用，F(xiàn)2對不上。
值得一提的是，這兩個品種，無論是原研還是自制，等量比的F2都非常好。四片50mg和一片200mg的溶出曲線對得很好。
還有更關(guān)鍵的一條，我們比F2的目的是什么？比F2是為了生物等效。F2對上了，提示兩個制劑生物等效。如果一個品種，兩個不同規(guī)格的F2對上了，那豈不是這兩個規(guī)格生物等效？如果一個品種的25mg和100mg一片比一片F(xiàn)2對上了，那豈不是這兩個規(guī)格生物等效？豈不是吃25mg和吃100mg一樣？
也許有人會用F2和體內(nèi)無關(guān)來解釋。筆者想說F2和體內(nèi)的關(guān)系是另一個話題； 倘若F2和體內(nèi)無關(guān)，那么不同規(guī)格BE豁免的體外溶出研究亦無意義，這已經(jīng)不是本文討論的內(nèi)容了。
綜上，筆者認(rèn)為，用于大小規(guī)格BE豁免的體外研究工作，正確的做法是：
1. 先確定該品種藥代動力學(xué)線性。這是不同規(guī)格豁免的首要條件，如果藥代動力學(xué)不是線性，BE豁免無從談起。
2. 各個規(guī)格用的是同一個處方?；蛘撸贩N屬于小規(guī)格，輔料的調(diào)整在規(guī)定的范圍內(nèi)。
3. 等量比溶出。不是等劑比。
筆者成文倉促，未能按照科學(xué)論文格式撰寫，請諒解。僅做發(fā)言文稿，歡迎交流！
參考文獻(xiàn)
【1】Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA, P9L5
【2】以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
來源：蘇沃雷生、藥事縱橫
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