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嘉峪檢測網(wǎng) 2019-06-24 17:04
近日，中國器審發(fā)布了《一次性使用血液灌流器技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，全文如下。
一次性使用血液灌流器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
(征求意見稿)
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對一次性使用血液灌流器（以下簡稱灌流器）注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)參考。
本指導(dǎo)原則系對灌流器產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則所涉及的灌流器，是指采用活性炭或吸附樹脂等非特異性吸附劑材料，配合血液灌流裝置，用于清除病人體內(nèi)內(nèi)源性和外源性藥物、毒物的產(chǎn)品，但不適用于免疫吸附等其他以特異性吸附方式清除血液中毒性物質(zhì)的灌流器產(chǎn)品。
其他非特異性吸附血液灌流器產(chǎn)品可參考使用。
二、注冊申報資料要求
（一）綜述資料
1.概述
灌流器為Ⅲ類醫(yī)療器械，分類編碼10-04-02。產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）的規(guī)定，并解釋申報產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。
2.產(chǎn)品描述
說明灌流器適用范圍、工作原理、滅菌方式、結(jié)構(gòu)組成、原材料、性能指標(biāo)、有效期以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。必要時提供圖示。
3.型號規(guī)格
對于各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、特征等方面加以描述，且應(yīng)當(dāng)明確各型號規(guī)格的區(qū)別。
4.包裝說明
有關(guān)灌流器的包裝信息，應(yīng)當(dāng)說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝材料。
5.適用范圍和禁忌癥
（1）適用范圍；
（2）預(yù)期使用環(huán)境；
（3）適用人群；
（4）禁忌癥（如適用）。
6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有）
申請者應(yīng)詳細(xì)說明同類或前代產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等，建議以列表方式列出。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
7.原材料控制
提交灌流器所有組件使用的全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包括添加劑、粘結(jié)劑及其他成分、使用量等。建議提供與血液接觸的原材料生物學(xué)性能符合GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗(yàn)》（本指導(dǎo)原則中未標(biāo)明年代號的標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）的生物相容性評價報告。對于首次用于灌流器的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于與循環(huán)血液接觸的相關(guān)研究資料。
應(yīng)詳細(xì)描述吸附劑合成過程，闡明各合成過程中引入的引發(fā)劑、交聯(lián)劑、催化劑、溶劑、包膜材料等組分，列明各組分的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和分子量、各組分的作用。描述各組分的來源、毒理學(xué)信息、符合的標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)控要求(包括相關(guān)殘留控制要求)以及質(zhì)控要求的確定依據(jù)（如允許限量等）。
原材料（含外購組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，提供原材料（含外購組件）生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議，以及原材料符合的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)如：YY/T 0242-2007《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0806-2010《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》等要求的檢測報告。
（二）研究資料
應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述申報產(chǎn)品性能、生物相容性評價、生物安全性研究、滅菌工藝、有效期和包裝等。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：
1.產(chǎn)品性能研究
（1）設(shè)計(jì)特征：列明灌流器各部件的名稱、結(jié)構(gòu)、功能和材質(zhì)信息，其中材質(zhì)至少應(yīng)包括化學(xué)名稱、商品名/代號、組成比例。提供圖樣，內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件等，應(yīng)提供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能，以及針對性設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的內(nèi)容。提供圖樣，內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。詳細(xì)描述各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)。
（2）物理特性
灌流器外觀、血室容量、微粒脫落、滲磨圓球率、磨后圓球率、密封性能、耐溫性能、吸附性能(對戊巴比妥鈉吸附、對肌酐吸附、對維生素B12吸附)等指標(biāo)，如有其他功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其它指標(biāo)應(yīng)一并提供，并提供其確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。
（3）化學(xué)性能要求
還原物質(zhì)、金屬離子、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度等。采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品，需對環(huán)氧乙烷殘留量進(jìn)行監(jiān)控。
2.生物相容性評價研究
應(yīng)根據(jù)灌流器臨床接觸途徑及累積接觸時間，并參考GB/T 16886.1提供完整的生物相容性評價報告。報告應(yīng)包括：
l 生物相容性評價的依據(jù)、項(xiàng)目和方法。
l 產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。
l 實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。
l 對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評價。
3.滅菌工藝研究
明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報告。滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：
（1）產(chǎn)品與滅菌過程的適應(yīng)性：應(yīng)考察滅菌/滅菌方法等工藝過程對于血液灌流器產(chǎn)品的影響。
（2）初包裝與滅菌過程的適應(yīng)性。
（3）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報告。無菌保證水平（SAL）應(yīng)不低于1×10-6。
（4）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
4.有效期和包裝研究
有效期驗(yàn)證項(xiàng)目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性?？刹捎眉铀倮匣?qū)崟r老化的研究。實(shí)時老化的研究，應(yīng)從產(chǎn)品定型后即開始進(jìn)行。加速老化研究的具體要求可參考ASTM F1980《醫(yī)療裝置用無菌阻隔系統(tǒng)加速老化的標(biāo)準(zhǔn)指南》和YY/T 0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》。
產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可根據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報告。
5.動物試驗(yàn)研究
對于宣稱用于清除蛋白結(jié)合率較高的外源性毒物的產(chǎn)品，或采用了新的吸附材料的灌流器產(chǎn)品，應(yīng)在相關(guān)臨床研究前進(jìn)行動物試驗(yàn)研究，以評估產(chǎn)品的安全有效性。
6. 其他資料：證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。
灌流器中的吸附劑在加工過程中一般會引入一些化學(xué)物質(zhì)，如單體、溶劑、催化劑、交聯(lián)劑等，如二甲醚、甲醇、甲苯等，這些物質(zhì)具有一定潛在毒性并應(yīng)限量使用。為保證產(chǎn)品使用安全性，申請人應(yīng)選擇相關(guān)化學(xué)物質(zhì)在臨床上暴露量最大的產(chǎn)品，參考《已知可瀝濾物測定方法驗(yàn)證及確認(rèn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《已知可瀝濾物允許限值確定技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則提交其模擬臨床最惡劣環(huán)境下的溶出并參考其臨床可接受限度并根據(jù)不同體重適用人群的生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評價。
企業(yè)還應(yīng)針對產(chǎn)品適用范圍宣稱，選取典型性物質(zhì)進(jìn)行體外試驗(yàn)研究，證明其對宣稱的物質(zhì)的清除效果，如尿毒癥相關(guān)的高蛋白結(jié)合率的內(nèi)源性毒素、尿毒癥相關(guān)的中大分子、高蛋白結(jié)合率的外源性毒物等。
（三）生產(chǎn)制造信息
應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點(diǎn)。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。
有多個研制、生產(chǎn)場地的，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實(shí)際情況。
（四）臨床評價資料
申請人應(yīng)按《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》選擇合理的臨床評價方式，提交臨床評價資料。
如開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)規(guī)定，按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號）的要求實(shí)施。申報資料中應(yīng)提交倫理委員會批件、試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報告和統(tǒng)計(jì)分析報告等文件。
臨床試驗(yàn)根據(jù)產(chǎn)品申報用途、試驗(yàn)?zāi)康目紤]納入病種和嚴(yán)重程度，在試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。建議對用于清除腎衰竭患者體內(nèi)高蛋白結(jié)合的內(nèi)源性毒素（蛋白結(jié)合率大于60%，下同）或藥物中毒患者體內(nèi)高蛋白結(jié)合藥物、用于清除腎衰竭患者體內(nèi)中大分子毒素兩種不同治療用途分別進(jìn)行臨床驗(yàn)證。
1.臨床試驗(yàn)基本要求
試驗(yàn)方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、評價方法、對照選擇及研究設(shè)計(jì)類型等。可采用兩中心或多中心完成臨床試驗(yàn)，其中多中心試驗(yàn)的各參試單位應(yīng)按照同一個試驗(yàn)方案完成臨床試驗(yàn)。分中心報告以統(tǒng)計(jì)描述為主。分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因，并估計(jì)可能對結(jié)果造成的影響。
其他臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案要求可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》要求。
2.試驗(yàn)品和對照品選擇原則
申報產(chǎn)品選擇試驗(yàn)品時，建議選擇原材料和組件最全，經(jīng)過全項(xiàng)目注冊檢測的型號進(jìn)行臨床試驗(yàn)。對照器械應(yīng)與擬申報器械采用相同或類似的材料制成且具有相似的預(yù)期用途。對照品的適用范圍和使用方式應(yīng)盡量與申報產(chǎn)品一致，應(yīng)選擇已獲得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品。
3.入選和排除標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)研究產(chǎn)品的預(yù)期用途確定目標(biāo)人群，制定具體的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。
入選標(biāo)準(zhǔn)：需要接受血液灌流治療的患者。試驗(yàn)對象應(yīng)具有代表性：
1.對于用于清除腎衰竭患者體內(nèi)蛋白結(jié)合較高水平的內(nèi)源性毒素或中毒患者外源性毒物血液灌流，受試者應(yīng)為尿毒癥患者中需要使用血液灌流進(jìn)行清除體內(nèi)與蛋白結(jié)合較高水平的內(nèi)源性（大于60%）毒素或需要清除高蛋白結(jié)合的外源性藥物中毒患者。
2.對于用于清除尿毒癥體內(nèi)蓄積的中大分子的血液灌流，受試者的選擇原則上應(yīng)為需要通過血液灌流清除尿毒癥患者體內(nèi)蓄積的中大分子或蛋白結(jié)合率大于60%的內(nèi)源性毒素患者，比如常規(guī)血液透析無法有效清除體內(nèi)蓄積的中大分子內(nèi)源性毒素的患者等。具體以企業(yè)產(chǎn)品申報實(shí)際決定。
排除標(biāo)準(zhǔn)：
①需同時使用其他血液凈化治療，如CRRT/血漿置換/血漿吸附/白蛋白透析等；
②既往對體外循環(huán)管路、血液凈化器械有過敏史者；
③凝血功能異常且伴有嚴(yán)重出血傾向、急性或活動性出血的患者；
④嚴(yán)重貧血及嚴(yán)重的心肺功能不全患者；
⑤急性感染或惡性腫瘤；
⑥精神性疾病患者；
⑦正在或一個月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者；
⑧妊娠及哺乳期婦女，以及近期準(zhǔn)備懷孕者；
⑨難以糾正的嚴(yán)重休克患者；
⑩依從性差的患者或其他研究者認(rèn)為不適合入組者。
4. 研究設(shè)計(jì)和研究假設(shè)
建議申請人采用平行、前瞻、隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，將擬申報器械與已獲準(zhǔn)上市器械進(jìn)行對比。對照器械應(yīng)與擬申報器械采用相同或類似的材料制成且具有相似的預(yù)期用途。試驗(yàn)組應(yīng)單獨(dú)使用或與低通量透析器聯(lián)合使用，對照品的適用范圍和使用方式應(yīng)盡量與申報產(chǎn)品一致，應(yīng)選擇已獲得醫(yī)療器械注冊證的產(chǎn)品。試驗(yàn)組和對照組的試驗(yàn)條件、方法步驟、臨床觀察項(xiàng)目、評價依據(jù)及術(shù)后隨訪時間應(yīng)一致，對照組與試驗(yàn)組應(yīng)按隨機(jī)原則分配。采用多中心研究時各中心方案應(yīng)一致。應(yīng)詳細(xì)描述試驗(yàn)用血液灌流器及對照品的規(guī)格型號、生產(chǎn)廠家和批號、對照品選擇依據(jù)等信息。
5.比較的類型
如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)，申請人應(yīng)說明選擇的依據(jù)。
6.臨床操作
臨床操作應(yīng)符合《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》（最新版）等臨床操作規(guī)范。
7.評價指標(biāo)設(shè)定舉例
明確臨床性能評價指標(biāo)，評價的指標(biāo)應(yīng)合理并便于臨床觀察，評價指標(biāo)應(yīng)包括有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)及術(shù)中操作性能評估指標(biāo)。
（1）預(yù)期用于清除尿毒癥患者體內(nèi)蛋白結(jié)合水平較高的內(nèi)源性毒素或中毒患者體內(nèi)蛋白結(jié)合水平較高的外源性毒物的血液灌流
①有效性指標(biāo)
主要療效指標(biāo)：灌流前后目標(biāo)物質(zhì)清除效果，如灌流前后規(guī)定目標(biāo)物質(zhì)濃度的下降率。
②安全性指標(biāo)
觀察時間點(diǎn)：應(yīng)分別觀察治療前后相關(guān)指標(biāo)
臨床指標(biāo)：治療前后的受試者生命體征、血生化指標(biāo)（肝功能、腎功能、溶血試驗(yàn)等），治療前、治療開始后15分鐘及治療結(jié)束后的血常規(guī)，其他不良事件如血壓下降、發(fā)熱反應(yīng)、凝血、過敏反應(yīng)等。
不良事件：臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗(yàn)用醫(yī)療器械相關(guān)。
臨床研究過程中出現(xiàn)的其他異常現(xiàn)象。
（2）預(yù)期用于清除尿毒癥患者體內(nèi)蓄積的中大分子的血液灌流治療
①有效性指標(biāo)
主要觀察指標(biāo)：對目標(biāo)物清除效果，如用于清除體內(nèi)蓄積的中大分子可選擇β-2微球蛋白的清除效果作為主要觀察指標(biāo)。
次要觀察指標(biāo)：應(yīng)選擇有臨床意義的蛋白結(jié)合率大于60%的內(nèi)源性毒素的下降率作為次要觀察指標(biāo)。
②安全性指標(biāo)
觀察時間點(diǎn)：應(yīng)分別觀察治療前后相關(guān)指標(biāo)
臨床指標(biāo)：治療前后的受試者生命體征、血生化指標(biāo)（肝功能、腎功能、溶血試驗(yàn)等），治療前、治療開始后15分鐘及治療結(jié)束后的血常規(guī)，其他不良事件如血壓下降、發(fā)熱反應(yīng)、凝血、過敏反應(yīng)等。
不良事件：臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，無論是否與試驗(yàn)用醫(yī)療器械相關(guān)。
臨床研究過程中出現(xiàn)的其他異?，F(xiàn)象。
8.樣本量確定依據(jù)
應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原則確定試驗(yàn)例數(shù)，以確保所申報器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。
樣本量的大小應(yīng)根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要有效性（或安全性）評價指標(biāo)及其估計(jì)值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗(yàn)比較的類型來確定。應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確給出具體的樣本量計(jì)算公式及其來源出處，說明計(jì)算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值。
采用非劣效性檢驗(yàn)方法對比時，非劣效界值的制定建議參考相關(guān)指導(dǎo)原則規(guī)定執(zhí)行并滿足臨床要求。
以下舉例內(nèi)容僅供參考：
（1）預(yù)期用于清除尿毒癥患者體內(nèi)蛋白結(jié)合水平較高的內(nèi)源性毒素或中毒患者體內(nèi)蛋白結(jié)合水平較高的外源性毒物的血液灌流
企業(yè)應(yīng)基于相關(guān)指南、臨床文獻(xiàn)等選擇有臨床意義的目標(biāo)物質(zhì)清除率指標(biāo)作為統(tǒng)計(jì)假設(shè)，并在滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的前提下計(jì)算樣本量，樣本量計(jì)算中相關(guān)參數(shù)應(yīng)給出詳細(xì)的依據(jù)。
（2）預(yù)期用于清除尿毒癥患者體內(nèi)蓄積的中大分子毒素的血液灌流治療
假設(shè)用于清除體內(nèi)蓄積的中大分子毒素作為主要觀察指標(biāo)，例如假設(shè)目標(biāo)物之一為β2微球蛋白，且β2微球蛋白下降率的平均水平在35%，非劣效界值取15%，則在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度、考慮5%脫落率的情況下，計(jì)算得每組所需例數(shù)為165例，2組共需例數(shù)330例。
9.統(tǒng)計(jì)分析方法
數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對象必須納入分析。對于偏離或違反方案及有關(guān)數(shù)據(jù)剔除等處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）、符合方案集（Per Protocol Set, PPS）和安全集（Safety Set, SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對于基線情況描述和次要終點(diǎn)應(yīng)在全分析集的基礎(chǔ)上進(jìn)行；安全性指標(biāo)分析應(yīng)基于安全集。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（目標(biāo)值/非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。
（1）描述性分析
計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比描述，計(jì)量資料采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、第25及第75分位數(shù)描述。
（2）臨床終點(diǎn)分析
不能僅將p值作為對主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評價的依據(jù)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)值及相應(yīng)的95%置信區(qū)間進(jìn)行表達(dá)。隨機(jī)對照設(shè)計(jì)的試驗(yàn)宜給出試驗(yàn)組和對照組有效率的差值及其95%置信區(qū)間。多中心臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)的組間比較分析時還應(yīng)當(dāng)考慮中心效應(yīng)。
（3）安全性評價
為評估器械的安全性，建議申請人提交使用該器械時觀察到的所有不良事件，無論患者是否提前退出臨床研究。
實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：報告實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。
不良事件：報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進(jìn)行組間比較。同時，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度、發(fā)生原因及其與試驗(yàn)產(chǎn)品的相關(guān)性。
10.試驗(yàn)所用樣品的信息
應(yīng)具體說明臨床試驗(yàn)樣品的詳細(xì)信息：產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、使用方法，對照品的詳細(xì)信息（生產(chǎn)廠家、產(chǎn)品材料、預(yù)期用途、使用方法、產(chǎn)品規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等）。
11. 臨床試驗(yàn)報告
多中心臨床試驗(yàn)建議由主要研究者根據(jù)臨床試驗(yàn)總的統(tǒng)計(jì)分析報告，撰寫并出具臨床試驗(yàn)報告。臨床試驗(yàn)報告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，應(yīng)包括：試驗(yàn)對象資料、試驗(yàn)方法、評價方法、評價標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗(yàn)效果分析、適用范圍、禁忌證和注意事項(xiàng)、存在問題及改進(jìn)意見等。
此外，需注意以下問題：
（1）明確所有試驗(yàn)對象是否全部完成隨訪，完成隨訪試驗(yàn)對象是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪試驗(yàn)對象需明確失訪原因，且分析可能對研究結(jié)果產(chǎn)生的影響。
（2）提交療效評價與安全性評價統(tǒng)計(jì)過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。
（3）報告所有不良事件發(fā)生的時間、原因、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。對于嚴(yán)重不良事件應(yīng)按照法規(guī)要求及時上報；同時臨床試驗(yàn)人員應(yīng)當(dāng)及時做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)試驗(yàn)對象利益；必要時中止臨床試驗(yàn)。無論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實(shí)記錄和報告。
（五）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料
應(yīng)包含風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施的實(shí)施和驗(yàn)證結(jié)果、剩余風(fēng)險可接受性評定文件。
可參考YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風(fēng)險管理小組，主要負(fù)責(zé)人擔(dān)任組長。風(fēng)險管理活動要貫穿產(chǎn)品設(shè)計(jì)、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險管理活動計(jì)劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險分析與評價過程。對于上市前風(fēng)險管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險，應(yīng)在上市后開展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時進(jìn)行風(fēng)險評價，采取控制措施，更新風(fēng)險管理文件。
剩余風(fēng)險分析時，要注意風(fēng)險控制措施新引入的風(fēng)險能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險，方能認(rèn)為風(fēng)險受控。必須進(jìn)行風(fēng)險與收益分析，收益大于風(fēng)險時方可接受。提供灌流器上市前風(fēng)險管理報告，此報告旨在說明并承諾：
－風(fēng)險管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施；
－綜合剩余風(fēng)險可接受；
－已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。
應(yīng)隨風(fēng)險管理報告一并附上包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：
1.產(chǎn)品安全特征清單；
2.產(chǎn)品可預(yù)見危害及危害分析清單（說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）；
3.風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。
對于風(fēng)險分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險總結(jié)，以及如何將風(fēng)險控制在可接受程度的內(nèi)容。
（六）產(chǎn)品技術(shù)要求
企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。對企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在技術(shù)要求中予以規(guī)定。
灌流器產(chǎn)品的技術(shù)要求應(yīng)參照標(biāo)準(zhǔn)YY 0464-2009《一次性使用血液灌流器》等國家標(biāo)準(zhǔn)與行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),以及產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證結(jié)果與臨床應(yīng)用相關(guān)報告與文獻(xiàn)來制定。申報產(chǎn)品型號、規(guī)格劃分盡量采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，所有產(chǎn)品的組件、材料對應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”“等”含糊用詞。
1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明
明確規(guī)格型號及區(qū)別、產(chǎn)品組成及結(jié)構(gòu)示意圖、各組件原材料、滅菌方法、有效期、初包裝材料等要求。
2.性能指標(biāo)
（1）物理性能要求：灌流器外觀、血室容量、微粒脫落、密封性能、吸附性能(對戊巴比妥鈉吸附、對肌酐吸附、對維生素B12吸附)、耐溫性能等指標(biāo)，對于產(chǎn)品吸附性能，還應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性制定目標(biāo)物質(zhì)吸附性能的檢測要求。所有組件應(yīng)具有各自性能要求，如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)和功能，應(yīng)規(guī)定組件的結(jié)構(gòu)、尺寸、性能要求。
（2）化學(xué)性能要求
還原物質(zhì)、金屬離子、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)⒆贤馕舛鹊?。如使用特殊原材料，建議補(bǔ)充該原材料中小分子物質(zhì)、化學(xué)添加物等殘留物的規(guī)定。采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品，需對環(huán)氧乙烷殘留量進(jìn)行監(jiān)控。
（3）其他要求
提供符合GB/T 16886.1規(guī)定與循環(huán)血液實(shí)際累積接觸時間的情況時，無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原等其他要求。
3.檢驗(yàn)方法
有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法，應(yīng)作為各性能指標(biāo)條款對應(yīng)的檢測方法。
4.術(shù)語（如適用）
（七）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報告
提供具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊檢驗(yàn)報告和預(yù)評價意見。
產(chǎn)品的注冊檢測應(yīng)在國家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)可的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，產(chǎn)品應(yīng)在檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)。所檢驗(yàn)型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。
三、注冊單元劃分原則和注冊檢測要求
產(chǎn)品原材料、使用性能、關(guān)鍵或特殊生產(chǎn)工藝（包括滅菌工藝）等方面有差異的產(chǎn)品，分為不同注冊單元，提供各自完整的注冊申報資料。
典型性產(chǎn)品選擇原材料和組件最全的，應(yīng)能夠代表本注冊單元內(nèi)其它產(chǎn)品的安全性和有效性，進(jìn)行全項(xiàng)目注冊檢測。所有組件均應(yīng)進(jìn)行注冊檢測，特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、性能的組件。完成典型性產(chǎn)品檢測后，同一注冊單元其他型號可進(jìn)行差異性檢測。
四、產(chǎn)品說明書和最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿
灌流器產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）、YY 0464—2009等適用標(biāo)準(zhǔn)的要求。說明書中信息應(yīng)包含適用范圍、禁忌癥、注意事項(xiàng)、滅菌方式、有效期等，并與臨床研究結(jié)論和國家出臺的規(guī)范性文件一致。
五、參考文獻(xiàn)
1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第650號）
2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
3.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
4.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）
5.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）
6.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）
7.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）
8.YY 0464一次性使用血液灌流器
來源：中國器審
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