摘要：藥用氣霧劑是一種特別的藥物劑型，在治療支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病方面具有其他劑型不可替代的優(yōu)勢；拋射劑是藥用氣霧劑中藥液霧化的動力，也是溶解或分散藥物的介質(zhì)，作為藥用氣霧劑中的重要輔料，拋射劑的質(zhì)量直接影響到藥品的安全性和有效性?，F(xiàn)對幾類常見的藥用氣霧劑輔料拋射劑國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行概括比較，為我國藥用氣霧劑輔料拋射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作提供參考。
藥用氣霧劑系指原料藥或原料藥和附加劑與適宜的拋射劑共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入或直接噴至腔道黏膜、皮膚的制劑。按用藥途徑可分為吸入氣霧劑、非吸入氣霧劑；按處方組成可分為二相氣霧劑（氣相與液相）和三相氣霧劑（氣相、液相、固相或液相）；按給藥定量與否，可分為定量氣霧劑和非定量氣霧劑[1]。藥用氣霧劑具有便攜、易使用、藥物穩(wěn)定性高、給藥劑量準(zhǔn)確、對創(chuàng)面刺激性小等優(yōu)點(diǎn)，直接進(jìn)入肺部的吸入氣霧劑還可避免肝臟首過效應(yīng)和減少對胃腸道的副作用。由于氣霧劑中的藥物可以直接霧化到作用部位或吸收部位，具有十分明顯的速效作用與定位作用，因此，其在治療支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系統(tǒng)疾病方面具有其他劑型不可替代的優(yōu)勢，但也正是由于氣霧劑給藥后藥物的活性強(qiáng)，尤其是吸入氣霧劑，直接作用于肺部并有全身吸收，吸收速度快，不亞于靜脈注射，因此，與其他劑型的藥物相比，氣霧劑的安全性要求更高。
氣霧劑中藥液能以霧狀噴射的動力來源是拋射劑，拋射劑是氣霧劑必不可少的關(guān)鍵組成之一，同時，也是溶解或分散藥物的介質(zhì)。由于不同的拋射劑會引起氣霧劑處方工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的變化[2]，也會影響藥物在呼吸道不同部位的分布和吸收[3]，因此，拋射劑的質(zhì)量會直接影響到藥品的安全性和有效性。理想的拋射劑應(yīng)無毒、無致敏性和刺激性；應(yīng)無色、無臭、無味；應(yīng)性質(zhì)穩(wěn)定，不易燃易爆，不與藥物、容器發(fā)生相互作用；應(yīng)廉價易得。在常溫下的蒸汽壓大于大氣壓，但在實(shí)際應(yīng)用中，多數(shù)拋射劑的生產(chǎn)工藝流程復(fù)雜，最終產(chǎn)品中不可避免地含有生產(chǎn)過程中殘留的水分、酸堿性物質(zhì)、高沸點(diǎn)殘?jiān)⒍喾N雜質(zhì)等，而拋射劑中雜質(zhì)的種類和含量更是會直接影響氣霧劑的安全性。2016年，眼用全氟丙烷氣體可疑嚴(yán)重不良事件的發(fā)生原因，即是全氟丙烷氣體的含量不達(dá)標(biāo)，雜質(zhì)成分不明確[4]。因此，為保證藥用氣霧劑的安全性，對其輔料拋射劑進(jìn)行必要的質(zhì)量控制是非常重要的。
本文對幾類常見的藥用氣霧劑輔料拋射劑的國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行概括比較，并歸納其異同點(diǎn)。
1 藥用氣霧劑輔料拋射劑種類
根據(jù)物理特性的不同，拋射劑可分為液化氣體類和壓縮氣體類[5]。液化氣體類拋射劑在常壓下沸點(diǎn)低于室溫，蒸汽壓高，可均勻分散在氣霧劑產(chǎn)品中，保持恒定的壓力和噴霧模式，填充量一般為85%；根據(jù)分子結(jié)構(gòu)其又可分為全氯氟烴類〔CFCs:三氯氟甲烷（CFC11）、二氟二氯甲烷（CFC12）和二氯四氟乙烷（CFC114）〕、碳?xì)浠衔镱悾ū?、正丁烷和異丁烷）、氫氟烷烴類〔HFCs：1, 1, 1, 2-四氟乙烷（HFA-134a）、七氟丙烷（HFA-227ea）〕和含氧化合物類（二甲醚）。壓縮氣體類拋射劑包括二氧化碳、氧化亞氮、氮?dú)狻嚎s空氣等；填充壓縮氣體類拋射劑的氣霧劑、拋射劑只在氣霧劑頂部空間，如圖 1所示，使用時壓力下降，導(dǎo)致噴出的顆粒粗糙，填充量只能達(dá)到50%~70%。
注：壓縮氣體類拋射劑在氣霧劑使用過程中壓力變小，其他類拋射劑能保持恒定壓力。
圖 1 壓縮氣體類拋射劑與液化氣體類拋射劑在氣霧劑產(chǎn)品中的區(qū)別
各國藥典對藥用氣霧劑中拋射劑的使用類別限定基本一致：美國藥典[6]中列出的拋射劑有丙烷、正丁烷、異丁烷、二氧化碳、氧化亞氮、氮?dú)?、CFC11、CFC12和CFC114，歐洲藥典[7]中建議的拋射劑有氫氟烷烴、小分子烴類（丙烷、丁烷）、壓縮氣體類（二氧化碳、氮?dú)狻⒀趸瘉喌?；《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）對可以使用的拋射劑未作明確規(guī)定。
2 藥用氣霧劑輔料拋射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
拋射劑的質(zhì)量對氣霧劑產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起到相當(dāng)關(guān)鍵的作用，自氣霧劑發(fā)明以來，各國對拋射劑的質(zhì)量、安全性及環(huán)境影響的研究從未停止，下面介紹各國藥典收載的拋射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況。
2.1 液化氣體類
2.1.1 全氯氟烴類
全氯氟烴類物質(zhì)又稱氟利昂（CFCs：CFC11、CFC12和CFC114），無毒、不易燃，具有合適的沸點(diǎn)、密度以及可接受的氣味等優(yōu)點(diǎn)，曾經(jīng)作為藥用氣霧劑輔料拋射劑被廣泛使用；但氟利昂對大氣臭氧層有嚴(yán)重的破壞作用，而且是產(chǎn)生溫室效應(yīng)的重要物質(zhì)之一；目前，在全球范圍內(nèi)已基本被淘汰。1985年，聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署協(xié)調(diào)各國制定了《保護(hù)臭氧層的維也納公約》；1987年，又簽署了《蒙特利爾議定書》；提出要控制包括CFC11、CFC12和CFC114在內(nèi)的8種CFCs類物質(zhì)，隨后，歐美日等發(fā)達(dá)國家相繼制定了藥用氣霧劑CFCs分類淘汰政策并陸續(xù)完成了淘汰[8]。我國積極響應(yīng)國際號召，自2007年起先后啟動了“中國藥用非吸入/吸入氣霧劑CFCs消耗分步淘汰行業(yè)計(jì)劃”，其中，由中國食品藥品檢定研究院包裝材料與藥用輔料檢定所擔(dān)任國內(nèi)執(zhí)行機(jī)構(gòu)的“中國藥用非吸入氣霧劑CFCs消耗分步淘汰行業(yè)計(jì)劃”已于2013年按時圓滿完成；《關(guān)于禁止使用全氯氟烴類物質(zhì)生產(chǎn)藥用非吸入氣霧劑的公告》 [9]在2013年正式發(fā)布，圓滿實(shí)現(xiàn)了國家履約。“中國藥用吸入氣霧劑CFCs消耗分步淘汰行業(yè)計(jì)劃”目前正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)于2019年完成。
全氯氟烴類物質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅在美國藥典（USP40-NF35）中有過收載，在USP41-NF36版中刪除了CFC12和CFC114，保留了CFC11，表 1列出了美國藥典收載的CFC11、CFC12和CFC114質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項(xiàng)目，3種物質(zhì)的檢測項(xiàng)目、方法、限度均相同。由于其應(yīng)用較早，相比于其他拋射劑，CFCs質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目和限度均較為寬松。
表 1 美國藥典中全氯氟烴類拋射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
2.1.2 碳?xì)浠衔镱?/span>
丙烷、丁烷、異丁烷等碳?xì)浠衔镱悞伾鋭┬再|(zhì)穩(wěn)定，不會消耗臭氧層，也不會產(chǎn)生溫室效應(yīng)，毒性低，具有較好的溶解性且來源廣泛，價格低廉，普遍用于非吸入氣霧劑中。例如美國FDA橙皮書中收載的17種非吸入氣霧劑在市新藥（Newdrug application，NDA）中有16種使用的是丙烷、丁烷、異丁烷或其混合物（如表 2所示），但由于其是揮發(fā)性有機(jī)物質(zhì)且易燃易爆，生產(chǎn)或使用中存在較大的危險(xiǎn)，在歐洲一些國家被禁止用于氣霧劑中。
表 2 美國FDA橙皮書收載的在市NDA新藥所用拋射劑類型[12]
丙烷、丁烷、異丁烷的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在美國藥典（USP41-NF36 S1）、歐洲藥典（EP 9.6）、英國藥典（2018）中均有收載，但在歐洲藥典、英國藥典中僅規(guī)定了含量（99.0%V/V），沒有對其他指標(biāo)進(jìn)行限定，日本藥典、《中國藥典》未收載。我國有藥用輔料國家標(biāo)準(zhǔn)異丁烷（外用氣霧劑用拋射劑，標(biāo)準(zhǔn)號：WS5-FG-004-2013）；此外，還有國家標(biāo)準(zhǔn)：氣霧劑級丙烷（A-108，標(biāo)準(zhǔn)號：GB/T22026—2008）、正丁烷（A-17，標(biāo)準(zhǔn)號：GB/T22024—2008）、異丁烷（A-31，標(biāo)準(zhǔn)號：GB/T22025—2008），《國家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)手冊》（2006年）也收錄有丙烷、丁烷、異丁烷，引用的是美國藥典標(biāo)準(zhǔn)，各標(biāo)準(zhǔn)對比情況見表 3?？梢娢覈鴥H有藥用級異丁烷的標(biāo)準(zhǔn)，而氣霧劑級丙烷、丁烷的國家標(biāo)準(zhǔn)要求均低于美國藥典標(biāo)準(zhǔn)，在中國藥用非吸入氣霧劑CFCs淘汰行業(yè)計(jì)劃實(shí)施時，有部分氣霧劑生產(chǎn)企業(yè)使用的是丙烷、丁烷、異丁烷作為CFCs的替代物且已成功替代，因此，為加強(qiáng)相關(guān)藥品質(zhì)量的監(jiān)督管理、保障用藥安全有效，需要進(jìn)一步制定丙烷、丁烷的藥用級標(biāo)準(zhǔn)。
表 3 碳?xì)浠衔镱悞伾鋭┑膰鴥?nèi)外標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)對比表
2.1.3 氫氟烷烴類
由于氫氟烷烴類拋射劑與傳統(tǒng)醫(yī)用氣霧劑拋射劑CFCs具有相類似的熱力學(xué)和物理性質(zhì)，但是不含氯，臭氧消耗潛能值（ODP）為零，是一種化學(xué)惰性的氫氟烴，對大氣平流層沒有破壞作用，是非易燃品，因此是公認(rèn)的CFCs替代物之一，在美國多用于吸入氣霧劑，是我國CFCs淘汰后藥用氣霧劑中主要使用的拋射劑。
對于HFA-134a（Norflurane），歐洲藥典（EP9.0版）、英國藥典（BP2018版）均有收載，《藥用輔料手冊》（第六版）中也有收載，美國藥典沒有收載，但在計(jì)量吸入器（MDI）和干粉吸入器（DPI）產(chǎn)品——質(zhì)量考量行業(yè)指南草案[Guidance for Industry-Metered Dose Inhaler（MDI）and Dry Powder Inhaler（DPI）Products]中對MDI和DPI產(chǎn)品用HFC-134a的雜質(zhì)含量進(jìn)行了規(guī)定。國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)主要有藥用輔料國家標(biāo)準(zhǔn)四氟乙烷（外用氣霧劑用拋射劑，標(biāo)準(zhǔn)號：WS5-FG-003-2013）和浙江衢化氟化學(xué)有限公司、中化近代環(huán)?；ぃㄎ靼玻┯邢薰镜壬a(chǎn)企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，其中，浙江衢化氟化學(xué)有限公司進(jìn)一步制定了吸入氣霧劑用HFA-134a的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，與國家標(biāo)準(zhǔn)四氟乙烷（外用氣霧劑用拋射劑，標(biāo)準(zhǔn)號：WS5- FG-003-2013）相比，對純度、有關(guān)物質(zhì)、高沸點(diǎn)殘留物等項(xiàng)目的要求更加嚴(yán)格。
對于HFA-227ea（Apaflurane），公開的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)多為滅火劑、制冷劑用產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，公開的藥用級HFA-227ea質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只有藥用輔料國家標(biāo)準(zhǔn)七氟丙烷（外用氣霧劑用拋射劑，標(biāo)準(zhǔn)號:WS5-FG-002-2013），2018年4月，美國FDA關(guān)于MDI和DPI產(chǎn)品-質(zhì)量考量行業(yè)指南中提出了對HFA-227ea的質(zhì)量要求。
HFA-134a和HFA-227ea的各標(biāo)準(zhǔn)對比情況見表 4，我國發(fā)布的外用氣霧劑用國家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)對雜質(zhì)的種類和限度較國外藥典要求比較寬泛，而吸入氣霧劑直接吸入肺部，因此，對拋射劑的水分、酸度和雜質(zhì)的控制較外用氣霧劑比均應(yīng)更加嚴(yán)格。
表 4 氫氟烷烴類拋射劑的國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)對比表
2.1.4 含氧化合物類
含氧化合物類拋射劑主要指二甲醚，最初在20世紀(jì)70年代開始使用，由于其壓力適宜，低毒，可與水混溶，對極性和非極性物質(zhì)均有較好的溶解性，對臭氧破壞值為零，不污染環(huán)境，廣泛應(yīng)用于香水、精油等行業(yè)相關(guān)的氣霧劑中。在藥用氣霧劑領(lǐng)域，李雪梅等[20]用二甲醚成功替代了利多卡因氯己定氣霧劑拋射劑。關(guān)于二甲醚的藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，目前僅有國家藥典委員會發(fā)布的二甲醚國家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)草案公示稿[21]（見表 5），歐洲藥典、英國藥典、日本藥典、美國藥典均未收錄該品種，馬丁代爾大藥典[22]有收載，但僅列出了分子式、CAS號、類別等信息，沒有檢測方法和限度的描述。
表 5 國家藥典委員會發(fā)布的二甲醚國家藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)草案
2.2 壓縮氣體類
壓縮氣體類拋射劑有二氧化碳、氧化亞氮、氮?dú)猓鋬?yōu)點(diǎn)是易獲得，價格便宜，不像揮發(fā)性烴類那樣易燃易爆，但由于其壓力太高，且使用時氣霧劑罐內(nèi)壓力會隨著氣霧劑的使用逐漸變小，因此，目前使用很少。
二氧化碳在美國藥典（USP41版）、歐洲藥典（EP9.0版）、英國藥典（BP2018版）、日本藥典（JP ⅩⅦ）中均有收載，但未明確作為氣霧劑拋射劑，《中國藥典》（2015年版）中明確了類別為氣霧劑拋射劑，但未對水分、NO、NO2、SO2進(jìn)行限定，而拋射劑中這些物質(zhì)的存在或可使藥物的粒度、晶型發(fā)生變化，或可影響藥物的存儲，或可刺激粘膜，因此，應(yīng)嚴(yán)格控制其含量。
壓縮氣體類拋射劑的標(biāo)準(zhǔn)對比情況見表 6。N2和N2O在美國藥典（USP41版）、歐洲藥典（EP9.0版）、英國藥典（BP2018版）、日本藥典、（JP ⅩⅦ）中也均有收載，但均未明確品類為氣霧劑拋射劑。2019年1月，國家藥典委員會發(fā)布了“關(guān)于氮?dú)夂投酌褔宜幱幂o料標(biāo)準(zhǔn)草案的公示（第二次）” [21]，明確品類為藥用輔料，空氣取代劑，拋射劑，檢查項(xiàng)目與限度均與歐洲藥典一致。
表 6 壓縮氣體類拋射劑的國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)對比表
《中國藥典》（2015年版）中收載的N2O為吸入全麻藥，而非氣霧劑拋射劑。
3 藥用氣霧劑輔料拋射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的異同點(diǎn)
藥用氣霧劑輔料拋射劑在常溫常壓下均為氣體，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限定項(xiàng)目有一定相似，水分、酸度、雜質(zhì)種類及含量、不凝氣幾乎在所有拋射劑標(biāo)準(zhǔn)中均有涉及，一是由于這些指標(biāo)同時也是氣霧劑產(chǎn)品要求的指標(biāo)，如水分、雜質(zhì)[20]，二是因?yàn)檫@些成分的存在會影響氣霧劑生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品的質(zhì)量，如過多的水分會導(dǎo)致儲存罐和傳輸管道的銹蝕[25]，會引起混懸型MDIs中的藥物微粒粒徑增加，或微粒粒徑分布、絮凝、噴霧模式、釋藥劑量和體內(nèi)沉積部位等的改變，甚至可能會導(dǎo)致閥門的堵塞[26]; 過量的酸會引發(fā)產(chǎn)品安全性風(fēng)險(xiǎn)，如使皮膚失去對細(xì)菌的抑制作用，引發(fā)痤瘡、毛囊炎等感染性皮膚病，使呼吸道黏膜受損，引發(fā)咳嗽和呼吸困難，導(dǎo)致肺炎、哮喘等疾病[27]，雜質(zhì)的含量會影響拋射劑主成分的含量，會引發(fā)產(chǎn)品的不穩(wěn)定性，一些未知雜質(zhì)的毒性無法評估。這些項(xiàng)目所用到的檢測方法也基本類似，如表 7所示，含量和有關(guān)物質(zhì)的檢測一般用氣相色譜法，水分檢測一般用庫侖滴定法，酸度檢測一般用酸堿滴定法。
表 7 幾類藥用氣霧劑輔料拋射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢測項(xiàng)目及方法
各類拋射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不同點(diǎn)主要是項(xiàng)目的限度要求不同，這一般是根據(jù)各類物質(zhì)的理化特性和生產(chǎn)工藝決定的，如氫氟烷烴類拋射劑生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，生產(chǎn)過程中會產(chǎn)生較多的雜質(zhì)，因此，對有關(guān)物質(zhì)的種類和含量限定較揮發(fā)性烴類和壓縮性氣體類多且嚴(yán)格；壓縮性氣體類拋射劑吸濕性較弱，因此，對水分的限定較揮發(fā)性烴類和氫氟烷烴類拋射劑寬松。
4 結(jié)語與展望
我國藥用氣霧劑工業(yè)起步較晚，對拋射劑的質(zhì)量研究也沒有歐美等發(fā)達(dá)國家深入，如美國藥典對拋射劑檢測項(xiàng)目及方法均設(shè)有單獨(dú)的指導(dǎo)原則[10]，而我國藥典對拋射劑種類及檢測方法均未涉及。雖然近年來在中國藥用非吸入和吸入氣霧劑CFCs淘汰行業(yè)計(jì)劃的推動下，藥用氣霧劑用拋射劑的標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作取得了突破性進(jìn)展，2013年8月，用于藥用非吸入氣霧劑的CFCs替代輔料二氧化碳、異丁烷、七氟丙烷、四氟乙烷國家標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，為國內(nèi)藥用非吸入氣霧劑的CFCs替代產(chǎn)品提供了技術(shù)支撐，保證了CFCs向HFCs轉(zhuǎn)換過程中的“有藥可用”和替換后的“用藥安全”；用于吸入氣霧劑的HFA-134a國家標(biāo)準(zhǔn)，目前也正在制定中，但是，仍然存在標(biāo)準(zhǔn)制定相對滯后，一些產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)缺失、限度較為寬泛的問題。隨著近年來哮喘和慢性阻塞性肺病患者的增加，藥用氣霧劑的用量也在逐年增加，為保證藥用氣霧劑的安全性和有效性，應(yīng)盡快制定相關(guān)拋射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和拋射劑類輔料的指導(dǎo)原則。
此外，在國際環(huán)境保護(hù)形勢的推動下，綠色拋射劑的開發(fā)一直在進(jìn)行中，碳?xì)浠衔镱悞伾鋭┯捎趯儆趽]發(fā)性有機(jī)物（VOC），且易燃易爆被一些國家禁止使用，壓縮氣體類拋射劑由于不能產(chǎn)生恒定的壓力而應(yīng)用受限。2005年生效的《京都議定書》將二氧化碳、甲烷、氧化亞氮、氫氟烷烴類物質(zhì)、全氟化碳、六氟化硫列為需要控制的6種溫室氣體；歐盟、美國已經(jīng)通過頒布規(guī)定和法令限制氫氟烷烴類物質(zhì)的使用，并倡導(dǎo)推廣環(huán)境友好的自然制劑的應(yīng)用，《蒙特利爾議定書》也已啟動了氫氟烷烴類物質(zhì)管控的談判進(jìn)程，這意味著曾經(jīng)廣泛替代CFCs的氫氟烷烴類物質(zhì)（HFA-134a和HFA-227ea）將面臨綠色貿(mào)易壁壘和再次替代的命運(yùn)[28]。目前，一些新型的拋射劑如1, 3, 3, 3-四氟丙烯（HFO-1234ze）、二氟乙烷（HFC-152a）等在藥用氣霧劑中的應(yīng)用正在研究中，為在國際談判中爭取主動地位，我們應(yīng)該關(guān)注國內(nèi)外新型拋射劑的開發(fā)，根據(jù)我國國情適當(dāng)推廣并及時開展其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作，相信隨著國內(nèi)藥用氣霧劑行業(yè)的發(fā)展，我國在藥用氣霧劑輔料拋射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究方面也會更加全面、更加深入。
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