摘要：
目的：對眼用注射劑的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析匯總，為臨床安全使用眼用注射劑提供建議。
方法：全面檢索國內(nèi)外藥典及近10年相關(guān)文獻(xiàn)，比較眼用注射劑相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變遷和異同。
結(jié)果：各國藥典對眼用制劑和注射劑的限定越來越嚴(yán)格，但仍未對眼用注射劑單獨提出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且部分指標(biāo)仍與國際標(biāo)準(zhǔn)存在差距。結(jié)論：建議對特定部位使用的特殊制劑（如眼用注射劑）加強管理，提高相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以確保臨床用藥的安全性。
近年來，眼用給藥系統(tǒng)在藥學(xué)領(lǐng)域有著廣闊的發(fā)展前景，眼用注射劑在臨床的應(yīng)用也日益廣泛。臨床常用的藥物包括：單克隆抗體類（以下簡稱“單抗類”）的抗新生血管內(nèi)皮因子類藥物，代表藥物有雷珠單抗注射液（Ranibizumab）和貝伐單抗注射液（Bevaizumab），以及受體融合蛋白類的抗新生血管內(nèi)皮因子類藥物，代表藥物有康柏西普眼用注射液（Conbercept）和阿柏西普眼內(nèi)注射液（Aflibercept）。而在關(guān)注臨床有效性的同時，藥物安全性也備受關(guān)注。因此，眼用注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也逐漸受到醫(yī)藥研究工作者的重視。本文通過對比國內(nèi)外各版藥典以及在中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫及pubmed數(shù)據(jù)庫中檢索2008-2017年近10年內(nèi)的眼用注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)研究文獻(xiàn)，對眼用注射劑相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及臨床應(yīng)用安全性進(jìn)行了分析和總結(jié)。
1 《中國藥典》關(guān)于眼用制劑和注射劑的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
2015年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）[1]中，眼用制劑系指用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑，它包括眼用液體制劑、眼用半固體制劑以及眼用固體制劑。其中，眼內(nèi)注射溶液（即眼內(nèi)注射劑）系指由原料藥與適宜輔料制成的無菌液體，供眼周圍組織（包括球結(jié)膜下、筋膜下及球后）或眼內(nèi)注射（包括前房注射、前房沖洗、玻璃體內(nèi)注射、玻璃體內(nèi)灌注等）的無菌眼用液體制劑。目前，由于眼內(nèi)注射劑的使用范圍有限、種類較少等多方面原因，我國藥典還未對其作出單獨的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。眼用注射劑既屬于眼用制劑，又屬于局部給藥的注射劑，故首先對我國各版藥典關(guān)于眼用制劑（見表 1）和注射劑（見表 2）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)做一比較和匯總。
表 1 各版《中國藥典》關(guān)于眼用制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[1-3]
表 2 各版《中國藥典》關(guān)于注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[1-7]
從表中數(shù)據(jù)可見，我國藥典對眼用制劑及注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都在不斷提高，但是，目前還沒有對眼用制劑提出單獨的不溶性微粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，只能參照靜脈注射劑的標(biāo)準(zhǔn)。兩表的檢查項目差異主要在于不溶性微粒、沉降體積比、中藥注射劑有關(guān)物質(zhì)及重金屬及有害物質(zhì)殘留量的檢查。隨著近年臨床應(yīng)用中的不良事件發(fā)生和對臨床安全風(fēng)險認(rèn)識的不斷提升，新增了中藥注射劑有關(guān)物質(zhì)、重金屬及有害物質(zhì)殘留量的檢查，不溶性微粒的檢測標(biāo)準(zhǔn)也越來越嚴(yán)格。眼用注射劑因其特殊的給藥途徑，使得無菌及不溶性微粒數(shù)量的限度成為影響其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵內(nèi)容之一。
2 國內(nèi)外藥典相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變化的比較
2.1 無菌檢查
無菌檢查法系用于檢查藥典要求無菌的藥品、生物制品、醫(yī)療器具、原料、輔料及其他品種是否無菌的一種方法[1]。我國藥典從第一版（1953年版）起就收載了無菌檢查法，注射劑始終要求進(jìn)行無菌檢查，而自2005年版起對眼用制劑單獨提出質(zhì)量要求后，也明確提出需進(jìn)行無菌檢查。各版《中國藥典》中對無菌檢查要求的變遷[1-9]詳見表 3。
表 3 各版《中國藥典》中的無菌檢查法
眼用制劑作為直接用于眼部而發(fā)揮治療作用的制劑，無菌要求是其重要的質(zhì)量和安全性要求之一。近年來，相繼有報道眼用護(hù)理液發(fā)生的一系列染菌事件，給我們敲響了警鐘，保證眼用制劑達(dá)到無菌要求，確保患者用藥安全，是藥師必須高度關(guān)注的問題[10]。除了嚴(yán)格控制好藥品質(zhì)量外，還應(yīng)不斷提高其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從根本上保障用藥的臨床安全性。
2.2 不溶性微粒檢查
不溶性微粒系指藥物在生產(chǎn)或應(yīng)用中經(jīng)過各種途徑污染的微小顆粒雜質(zhì)，其粒徑在1~50μm，是肉眼不可見、易動性的非代謝性有害粒子。目前，《中國藥典》中[1]的不溶性微粒檢測方法有兩種，分別為光阻法（Light Obscuration Particles Count Test）和顯微計數(shù)法（Microscopic Particles Count Test）。
不溶性微粒是一個對安全性很有意義的指標(biāo)，同時也是藥品生產(chǎn)放行的指標(biāo)之一，因為其作為一種可流動的無法被循環(huán)代謝的外源性物質(zhì)，進(jìn)入人體后可通過刺激血管內(nèi)壁，引起靜脈血管光滑度改變，導(dǎo)致血小板黏附，從而引起靜脈炎；較大的微?？芍苯釉斐删植垦h(huán)障礙，引起血管栓塞或?qū)е氯庋磕[；微粒引起的肉芽腫脫落后隨血運行，也可引起血管栓塞，導(dǎo)致血管堵塞、供血不足、血栓、局部組織壞死等疾病，長期大量存在，對心、肺、肝、腎等器官均有嚴(yán)重危害，嚴(yán)重時可能導(dǎo)致患者死亡[11-12]。隨著注射液中不溶性微粒造成危害的相關(guān)報道急劇增多，各國便相繼制定了注射劑的微粒限制標(biāo)準(zhǔn)，對注射劑中微粒含量和粒徑提出了要求[13]。
2.2.1 不溶性微粒與眼用制劑的安全性
從臨床具體使用情況看，眼科制劑作為一種局部使用藥物制劑，由于其使用部位自身的生理、解剖特性，其對微粒的耐受性可能更差。曾有文獻(xiàn)報道，皮質(zhì)激素局部注射在眼科使用導(dǎo)致嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥(如視網(wǎng)膜中央動脈閉塞)事件，分析認(rèn)為這主要與皮質(zhì)激素微粒堵塞視網(wǎng)膜中央動脈有關(guān)，隨著藥液中超過20μm微粒數(shù)量增加，發(fā)生血管閉塞的可能性也會增加[14]。
2.2.2 《中國藥典》對不溶性微粒檢查要求的變遷
自1985年開始，不溶性微粒作為判斷藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)之一，被收錄于《中國藥典》的附錄中。此后，較為突出的更新有1990年將微粒的限制標(biāo)準(zhǔn)從“每1 mL中含10μm以上的微粒不得超過50粒, 含25μm以上的微粒不得超過5粒”分別提高至20粒和2粒，以進(jìn)一步提高注射劑的藥品質(zhì)量；隨著檢測技術(shù)的不斷改進(jìn)，2000年在原顯微計數(shù)法的基礎(chǔ)上增加了光阻法作為檢測方法之一，但結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)仍采用了顯微計數(shù)法的結(jié)果；直至2005年版藥典，藥典委員會在廣泛吸取國內(nèi)外先進(jìn)技術(shù)和實驗方法的基礎(chǔ)上，將藥典附錄內(nèi)容與當(dāng)前國際藥品質(zhì)量控制的方法、技術(shù)保持了基本一致，小劑量注射劑不溶性微粒的限制標(biāo)準(zhǔn)也在該版中得以提出，順應(yīng)了臨床的呼聲從藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制上保障了藥品的安全性（見表 4）。
表 4 各版《中國藥典》中不溶性微粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[1-7]
2.2.3 國內(nèi)外不溶性微粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的差異
目前，我國藥典在注射劑不溶性微粒的限制方面已與國際接軌，采用了和美國藥典（the United States Pharmacopeia，USP）、歐洲藥典（European Pharmacopeia，EP）、英國藥典（British Pharmacopeia，BP）以及日本藥局方（Japanese Pharmacopoeia，JP）一致的限制標(biāo)準(zhǔn)（見表 5）。但是，對于眼用注射劑中的不溶性微粒，我國藥典并未做出具體的限度要求，而美國藥典和日本藥局方則對眼用注射劑中的不溶性微粒限度做出了具體規(guī)定（見表 6），并且美國藥典中對于眼用注射劑的不溶性微粒限制標(biāo)準(zhǔn)明顯嚴(yán)于小容量靜脈注射劑的標(biāo)準(zhǔn)。
表 5 注射劑中不溶性微粒的國際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[15-18]
表 6 外國藥典中對于眼用注射劑中不溶性微粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[15, 18]
3 《中國藥典》關(guān)于單抗類注射劑與普通注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的異同
目前，單抗類的抗新生血管內(nèi)皮因子類藥物（如雷珠單抗注射液、貝伐單抗注射液）是臨床常用的眼用注射劑之一。人用重組單克隆抗體制品，系指采用各種單克隆抗體篩選技術(shù)、重組DNA技術(shù)及細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制備的單克隆抗體治療藥物。比較2015年版《中國藥典》 [1]關(guān)于單抗類注射劑與普通注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，二者在理化性質(zhì)方面的檢查內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)大體相同，均需按照藥典相應(yīng)通則的方法及要求檢定相關(guān)內(nèi)容（見表 7），不同之處在于單抗類制品還需進(jìn)行“異常毒性檢查”，普通注射劑若為中藥注射劑還需進(jìn)行“中藥注射劑有關(guān)物質(zhì)”和“重金屬及有害元素殘留量”的檢查。此外，二者的主要不同之處在于單抗類注射劑具有生物制品的特性，因此，在完成普通注射劑相關(guān)理化檢查外，還需要應(yīng)用生物學(xué)和（或）免疫學(xué)等方法完成鑒別與一致性分析、純度與雜質(zhì)、制品相關(guān)雜質(zhì)、工藝相關(guān)雜質(zhì)以及效價等項目的檢定。
表 7 2015年版《中國藥典》關(guān)于單克隆抗體制品的部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
4 結(jié)語
近年來，我國對于眼用制劑和注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一直在不斷地提高和完善。目前，對于靜脈注射劑不溶性微粒的標(biāo)準(zhǔn)已與美國、歐洲等藥典保持一致，但對于特定部位使用的特殊制劑(如眼用注射劑)的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還不夠完善。建議借鑒國外的相關(guān)質(zhì)量要求，提高特定部位制劑不溶性微粒的標(biāo)準(zhǔn)；同時，建議加強對特定藥物（如中草藥、生物制品等）中不溶性微粒的檢測，以提高臨床用藥的安全性。建議國家標(biāo)準(zhǔn)能在上述方面作進(jìn)一步的完善，以提高我國藥品質(zhì)量，保障臨床用藥的安全性。
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