摘要：目的：為2020年版《中華人民共和國藥典》四部元素雜質(zhì)通則及指導(dǎo)原則的增修訂提供借鑒和參考。方法：查閱ICH Q3D及歐美藥典中收載的元素雜質(zhì)通則及指導(dǎo)原則的增修訂背景，梳理它們的增修訂歷程。結(jié)果：歐美藥典均制定了詳細的ICH Q3D指導(dǎo)原則本地區(qū)實施策略，元素雜質(zhì)通則和指導(dǎo)原則幾經(jīng)修訂完善，目前已與ICH Q3D一致。結(jié)論：《中華人民共和國藥典》可借鑒歐美藥典實施元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的時機及策略，結(jié)合我國國情，增訂相關(guān)通則及指導(dǎo)原則。
元素雜質(zhì)包括可能存在于原料藥、輔料或制劑中的催化劑和環(huán)境污染物，主要是指藥品生產(chǎn)或貯藏過程中生成、加入或無意引入的物質(zhì)[1]。由于某些元素雜質(zhì)具有毒性，而且還可能對藥品的穩(wěn)定性、保質(zhì)期產(chǎn)生不利影響，或可能引發(fā)有害的副作用[2]，故世界各國藥品監(jiān)管機構(gòu)對藥品元素雜質(zhì)的控制越來越嚴(yán)格。本文對國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）、美國藥典（USP）、歐洲藥典（EP）和《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）中收載的元素雜質(zhì)有關(guān)通則和指導(dǎo)原則的增修訂歷程進行梳理，旨為制定2020年版《中國藥典》四部元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的通則及指導(dǎo)原則提供借鑒和參考。
1 歐美藥典元素雜質(zhì)限度及測定通則和指導(dǎo)原則的增修訂背景
早期的各國藥典，如USP、EP和《中國藥典》，對元素雜質(zhì)的控制主要是針對重金屬和部分無機雜質(zhì)，檢測方法主要包括重金屬試驗、熾灼殘渣、硫化物和砷鹽檢查以及其他的化學(xué)檢查法。其中，重金屬檢查法早在《中國藥典》1953年版就已收載，后幾經(jīng)修改完善，使這一方法廣泛應(yīng)用于藥品中以鉛為代表的重金屬元素雜質(zhì)的控制。該方法主要是控制能形成硫化物沉淀的金屬元素，如鉛、銅和其他金屬，這些元素雜質(zhì)是管道、制藥設(shè)備、工藝和其他常見來源的潛在污染物。
隨著藥品生產(chǎn)過程中催化劑和試劑的應(yīng)用日益廣泛，近年來，元素污染的風(fēng)險因素發(fā)生了巨大變化，但其控制標(biāo)準(zhǔn)在幾十年內(nèi)幾乎沒有變化?，F(xiàn)有藥典中的檢測方法不是針對低水平金屬催化劑和試劑的殘留設(shè)計的，專屬性、靈敏度低，不能對單個元素雜質(zhì)進行定量分析[2-3]，已不能滿足藥品安全性控制的需要。同時，藥典中提供的可接受限度是基于歷史數(shù)據(jù)，并不一定基于合適的安全性數(shù)據(jù)。通常，利用藥典重金屬檢查法檢測出的金屬種類是有限的，并不包括有安全風(fēng)險的其他金屬雜質(zhì)[3]。因此，為了保障公眾健康安全，建立較重金屬檢查法更科學(xué)的元素雜質(zhì)限度和測定指導(dǎo)原則，對已明確毒理學(xué)問題的元素雜質(zhì)進行更精確的控制尤為重要。基于以上考慮，ICH提出Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則，并于2014年11月發(fā)布。Q3D適用于原料藥和制劑，采用基于風(fēng)險的方法對元素雜質(zhì)進行評估，對在改變合成工藝步驟、引入在線或上游控制、原料藥和輔料以及容器密閉系統(tǒng)等藥品全生命周期內(nèi)存在的元素雜質(zhì)進行控制。在此基礎(chǔ)上，歐美藥典陸續(xù)出臺一系列通則或指導(dǎo)原則對元素雜質(zhì)進行控制，歷經(jīng)多次修訂完善，目前，元素雜質(zhì)的種類和限度基本上和ICH保持一致。
2 ICH Q3D指導(dǎo)原則的增修訂歷程
2009年10月，ICHx批準(zhǔn)制定Q3D金屬雜質(zhì)指導(dǎo)原則[4]，旨為藥品中的金屬雜質(zhì)定性和定量控制提供全球性政策。ICH指導(dǎo)原則須經(jīng)過四個階段方可公布，在最后第五階段被ICH區(qū)域內(nèi)的各國藥品監(jiān)管部門采納。2013年7月，ICH將Q3D指導(dǎo)原則的題目由“金屬雜質(zhì)指導(dǎo)原則”修改為“元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則”。2014年12月，ICH發(fā)布了Q3D第四階段正式文件，其歷史進程中的主要節(jié)點見表 1[4]。Q3D指導(dǎo)原則分為三個部分：評估潛在元素雜質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)，確定每一種有毒元素的每日允許暴露量（PDE），以及運用ICH Q9[5]質(zhì)量風(fēng)險管理指導(dǎo)原則來評估和控制藥品中的元素雜質(zhì)[3, 6]。Q3D的出臺，有利于幫助企業(yè)通過風(fēng)險評估來判斷對哪些元素進行額外控制，為藥品制訂合理的元素限度[6]。Q3D中未規(guī)定元素雜質(zhì)的檢測方法，藥品注冊申請人可參考ICH Q2分析方法驗證指導(dǎo)原則采用任何經(jīng)驗證的檢測方法[7-11]。
表 1 ICH Q3D歷史進程的主要節(jié)點[4]
3 USP元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的增修訂歷程
USP于2008年開始啟動元素雜質(zhì)新標(biāo)準(zhǔn)和方法的制訂，組建了由美國國家科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所（IOM）專家組成的工作小組[2]。USP根據(jù)工業(yè)界、學(xué)術(shù)界、政府實驗室、FDA、國際藥品監(jiān)管機構(gòu)、毒理學(xué)專家委員會的意見反饋等制定新標(biāo)準(zhǔn)和方法[12]，于USP 35第二增補版中增訂了通則<232>元素雜質(zhì)-限度、<233>元素雜質(zhì)-方法，對藥品中常見的元素限度及測定方法做了相應(yīng)規(guī)定，將取代通則USP<231>重金屬檢查法，于2014年5月1日正式執(zhí)行[13]，<231>重金屬檢查法自2018年1月1日不再執(zhí)行。通則<232>中明確要求測定各元素雜質(zhì)含量而不是總量，即由半定量轉(zhuǎn)為定量控制，并規(guī)定了15種元素雜質(zhì)的PDE值及原料藥和輔料中元素雜質(zhì)的限量值。通則<233>收載了兩種元素現(xiàn)代分析儀器檢測方法，即電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES或ICP-OES）和電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS），可大大提高雜質(zhì)檢出能力[3]。通則<233>中規(guī)定，檢測方法的選擇包括樣品的配制以及儀器參數(shù)的調(diào)整，使用者可以在方法驗證的基礎(chǔ)上對其進行調(diào)整。采用USP收載的方法檢測元素雜質(zhì)被FDA批準(zhǔn)的可能性較大，但FDA不強制要求使用<233>中的方法，也接受企業(yè)根據(jù)自身產(chǎn)品自行開發(fā)的經(jīng)驗證的分析方法，比如檢測成本相對較低的火焰原子吸收光譜法（FAAS）和石墨爐原子吸收光譜法（GFAAS）。方法學(xué)的驗證可以參考ICH Q2[14]或FDA發(fā)布的分析程序和方法驗證指南[15]。
在USP 35第二增補版中提及的15種元素雜質(zhì)是以ICH Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則第二階段草案為依據(jù)的[14]。由于USP和ICH的工作進程不同，兩者在不同時期內(nèi)容不盡一致，相關(guān)規(guī)定有所差異。與USP 35第二增補版相比，ICH Q3D涉及的元素雜質(zhì)種類更多，有9種元素（鈷、鉈、金、硒、銀、鋰、銻、鋇、錫）在USP中沒有規(guī)定限度。因此，在2017年12月后，USP修訂了通則<232>中的元素雜質(zhì)種類和限度，與ICH規(guī)定保持一致，并規(guī)定在2018年1月1日之后，針對USP品種，提交改良型新藥申請（NDA）、仿制藥的申請（ANDA）應(yīng)符合USP通則<232>、<233>。針對非USP品種，申請人提交新的NDA、ANDA時，應(yīng)該遵循ICH Q3D。USP對元素雜質(zhì)控制的增修訂歷程見表 2[16]。
表 2 Table 2 表 2 USP元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的增修訂歷程
表 2 USP元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的增修訂歷程
4 EP元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的增修訂歷程
2014年6月，歐洲藥典委員會第149次會議上，為保證核發(fā)上市許可的一致性，歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）制訂了對EP重金屬通則的修訂策略，通則5.20金屬催化劑和金屬試劑殘留作為修訂的第一步，一旦ICH Q3D指導(dǎo)原則在歐盟進入第五階段，則采用Q3D取代現(xiàn)有通則5.20的相關(guān)內(nèi)容。2014年7月18日，EDQM宣布了其元素雜質(zhì)實施策略及ICH Q3D指導(dǎo)原則的實施計劃[17]。2014年9月，ICH Q3D第四階段終稿簽字生效并在其網(wǎng)站上公布后，幾周內(nèi)EDQM人用藥品委員會（CHMP）設(shè)定了ICH Q3D在歐盟的實施日期，新注冊申請須于2016年7月執(zhí)行，所有已在歐盟上市的制劑于2017年12月執(zhí)行。2015年3月，歐洲藥典委員會第151次會議上，針對EP中受到ICH Q3D影響的內(nèi)容批準(zhǔn)了更詳細的策略[17]。一是從各論中刪除通則2.4.8重金屬檢查法的引用，由于所需修訂的各論較多，從所有各論中刪除的最終日期統(tǒng)一在EP 9.0版（生效時間為2017年1月1日）。值得注意的是，在各論中沒有列入重金屬檢查項并不意味著企業(yè)不需控制產(chǎn)品中的元素雜質(zhì)水平。二是對于EP中已有的ICH Q3D 1類、2A類、2B類和3類單個元素雜質(zhì)的檢測將由相關(guān)的專家組進行逐個評估。除另有規(guī)定外，EDQM建議一旦ICH Q3D生效，原有EP各論中單個元素雜質(zhì)的檢測項將刪除。相反的，對于沒有建立PDE限度的元素（例如鋁和鐵，即在ICH Q3D中被認為是“其它元素”的元素雜質(zhì)），EP建議在各論中制定不同的檢測方法。三是通則5.20金屬催化劑和金屬試劑殘留，目前全文收載了EMA發(fā)布的金屬催化劑或金屬試劑殘留限度指南（EMEA/CHMP/SWP/4446/2000）[1]，規(guī)定了14種金屬催化劑和金屬試劑的限度（銥、鋨、鈀、鉑、銠、釕、鉬、鎳、釩、鉻、銅、錳、鋅、鐵），除銥、鋨、鈀、鉑、銠、釕這6種元素的口服和注射限度與ICH Q3D一致外，其他元素限度均嚴(yán)于ICH。同時規(guī)定了原料藥供應(yīng)商應(yīng)在元素殘留聲明中說明使用了哪些元素、元素的類別、檢測結(jié)果小于口服或注射制劑的PDE等要求。此次修訂后，通則5.20將不會再引用此指南，而是被替換為ICH Q3D的內(nèi)容在EP 9.3版中公布，實施日期為2018年1月1日。
從EP 9.3版開始，對各元素雜質(zhì)的種類和限度要求均遵循了ICH Q3D[17]。9.3版前，通則2.4.20金屬催化劑和金屬試劑殘留檢測，為金屬雜質(zhì)方法的開發(fā)例如樣品制備和方法驗證等提供了指導(dǎo)；自9.3版起，通則2.4.20題目名稱修改為元素雜質(zhì)測定，其術(shù)語和內(nèi)容與ICH Q3D指導(dǎo)原則保持一致[17-18]。通則5.20金屬催化劑或金屬試劑殘留也被ICH Q3D指導(dǎo)原則的內(nèi)容所替代，題目修改為元素雜質(zhì)，內(nèi)容概述了其在EP中的應(yīng)用[18]。按照EP的執(zhí)行規(guī)定，盡管通則5.20照搬了Q3D，但只要在EP各論中沒有引用，則該通則并非強制要求。因此，EP 9.3版對通論2034原料藥和2619藥物制劑進行了修訂，并引用通則5.20，這使得ICH Q3D成為強制性法規(guī)，成為所有該通論適用的藥品必須滿足的條件[17-18]。為了避免因在原料藥各論中刪除某些元素雜質(zhì)檢查項而引起的誤解，通論2619藥物制劑增加了“無論產(chǎn)品是否屬于ICH Q3D的適用范圍，制定元素雜質(zhì)的控制策略和證明上市許可文件中所用的分析方法的適用性是制藥廠商的職責(zé)[19]”一句話，這表明對于不在5.20范圍內(nèi)的原料藥和藥物制劑（例如中草藥和放射性藥品等），企業(yè)也應(yīng)遵循ICH Q3D或ICH Q9指導(dǎo)原則中的條款，針對這些雜質(zhì)限度進行風(fēng)險評估，必要時采用經(jīng)過驗證的分析方法測定。通則2.4.8重金屬檢查法已從原料藥各論引用中刪除，此后企業(yè)將選擇適當(dāng)?shù)脑胤治霾呗?，使其符合ICH Q3D的要求。
EP下一步將對各論中的元素雜質(zhì)檢查項進行修訂，以闡明對原料藥元素雜質(zhì)控制的期望（見表 3）。
表 3 Table 3 表 3 EP元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的增修訂歷程
表 3 EP元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的增修訂歷程
5 需要考慮的問題及對《中國藥典》的啟示
5.1 實施元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求對工業(yè)界的影響
USP和EP對元素雜質(zhì)限度和測定的要求，極大地提高了藥品中元素雜質(zhì)的檢出能力，這對于患者來說是巨大的利好。但對于企業(yè)或者說整個醫(yī)藥行業(yè)而言，將面臨一次廣泛的產(chǎn)業(yè)升級。盡管采用USP、EP中的元素雜質(zhì)測定方法能降低注冊申請不被批準(zhǔn)的風(fēng)險，但需購買昂貴的儀器，儀器總運行成本較高，企業(yè)將不得不投入巨資對其檢測分析方法進行升級，以符合新法規(guī)的要求[3]。此外，對于元素雜質(zhì)是否需要如此嚴(yán)格的控制在工業(yè)界也有爭論：一是在食物中攝入的元素雜質(zhì)可能超過藥物中含量的若干倍，是否有必要在藥品中進行如此嚴(yán)格的控制；二是目前Q3D的適用范圍多在美國、歐盟和日本，但大量原料藥和輔料的供應(yīng)商均在這3個地區(qū)之外，是否需要將Q3D的控制范圍進行延伸；三是如果在較大的范圍內(nèi)進行控制，則成本可能上升，其風(fēng)險與獲益比是否合理[3]。盡管有如此多的顧慮，美國和歐盟還是堅定地推行了Q3D，并制定了實施時刻表。
5.2 實施元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的策略及時機
ICH Q3D歷經(jīng)不斷地修訂完善，形成了目前被世界主流藥典基本認可的元素雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則。在ICH Q3D指導(dǎo)原則第四階段文件發(fā)布后，USP與EP對實施元素雜質(zhì)控制要求的策略相似，即首先聲明實施Q3D，接著制訂適用于本地區(qū)的合適的元素雜質(zhì)限度和通用測定法通則和指導(dǎo)原則，然后刪除原有重金屬檢查法在各論品種中的引用，最后制定品種項下單個元素雜質(zhì)的限度及檢測方法，使元素雜質(zhì)控制要求得到了有力貫徹。從USP和EP對元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的修訂歷程可知，修訂都啟動于ICH第四階段前或討論進程中，此時的ICH指導(dǎo)原則相對成熟，之后的變化較小，可避免由于法規(guī)頻繁調(diào)整給工業(yè)界帶來的不必要麻煩。但值得注意的是，若ICH Q3D第四階段的接受和公布延遲，將會影響ICH區(qū)域內(nèi)藥典的修訂推遲[20]。所以，應(yīng)隨時關(guān)注ICH指導(dǎo)原則的修訂進展，盡早掌握第四階段發(fā)布稿與前階段草案稿的區(qū)別，使工業(yè)界有充分時間做好技術(shù)和資源方面的投資準(zhǔn)備。
5.3 《中國藥典》增訂元素雜質(zhì)限度和測定指導(dǎo)原則
目前在元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求方面，《中國藥典》與USP和EP有較為明顯的差距。2015年版《中國藥典》未收載針對元素雜質(zhì)控制的相關(guān)通則及指導(dǎo)原則，僅在四部收載了通則0821重金屬檢查法，利用金屬雜質(zhì)與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的原理，與標(biāo)準(zhǔn)鉛在相同條件下的反應(yīng)結(jié)果進行對比。此外，針對砷毒性大的特性，對砷元素的控制采用通則0822砷鹽檢查法[21]。上述顯色測定總量的方法已顯得較為落后。2018年我國已成為ICH正式成員國和管委會成員，為加快推進ICH相關(guān)要求在我國的實施進程，在參考ICH Q3D指導(dǎo)原則及USP、EP實施策略的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國國情制定《中國藥典》元素雜質(zhì)限度和測定指導(dǎo)原則，提高我國藥品中元素雜質(zhì)控制水平和保障患者用藥安全勢在必行。對于制定該指導(dǎo)原則的研究方法，筆者給出如下建議：一是選擇不同的原料藥、輔料及制劑，建立前處理方法，應(yīng)用ICP-AES、ICP-MS等多種儀器進行元素雜質(zhì)的檢測并對結(jié)果進行分析，同時與目前現(xiàn)行的重金屬檢查法進行比較；二是參照ICH Q3D建立合適的元素雜質(zhì)檢測方法，并進行方法學(xué)驗證，同時選擇適宜的藥品進行檢測，對所建立的檢測方法進行穩(wěn)定性、適用性及通用性的考察；三是參考ICH Q3D、USP和EP的元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則，對各元素雜質(zhì)進行分類并制定出各元素雜質(zhì)在原輔料及制劑中的限度。
USP<233>收載了ICP-AES（或ICP-OES)和ICP-MS兩種元素雜質(zhì)檢測方法，EP 2.4.20收載了原子發(fā)射光譜法（AES）、原子吸收光譜法（AAS）、X射線熒光光譜法（XRFS）、ICPAES、ICP-MS五種元素雜質(zhì)檢測方法。ICH Q3D中雖然沒有指定具體的檢測方法，但明確指出：除另有規(guī)定外，應(yīng)使用對每個元素具有專屬性的方法來控制。2015年版《中國藥典》四部通則中已收載了AAS、ICP-AES（或ICP-OES）、ICP-MS法等，這些方法各具有不同的特點和適用性，應(yīng)結(jié)合藥品的特性，待測元素的種類、含量（或濃度）水平和實驗室的儀器設(shè)備條件，以及是限量控制還是定量分析等不同目的，選擇其中之一或多種方法組合的方式作為測定解決方案。
ICH Q3D中的元素雜質(zhì)評估和控制方法、控制閾值等相關(guān)內(nèi)容，超出了藥典各論、通則通常的收載范圍，如USP 41版通則<232>元素雜質(zhì)-限度、<233>元素雜質(zhì)-方法未將上述內(nèi)容列入。但由于它們可為執(zhí)行元素雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)提供背景、原因和策略等信息，因此，若作為《中國藥典》指導(dǎo)原則收載也可考慮對上述內(nèi)容作適當(dāng)闡述。
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[20] ECA Academy. Waiting for ICH Q3D(Step 4): Revision and Implementation of National Regulations delayed[EB/OL].(2014-06-25)[2019-02-09]. http://www.gmpcompliance.org/enews_04370_Waiting%20for%20ICH%20Q3D%20%28Step%204%29%3A%20Revision%20and%20Implementation%20of%20national%20Regulations%20delayed!.html.
[21] 中國藥典: 四部[S]. 2015.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
