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摘要：

目的：為完善我國藥品GMP管理，提高企業(yè)GMP管理水平提供參考。

方法：基于檢查37家（次）血液制品生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施GMP中存在的381項(xiàng)缺陷，采用數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的方法進(jìn)行分類評(píng)估，并提出針對(duì)性建議。

結(jié)果與結(jié)論：目前，在我國血液制品GMP管理中，存在部分企業(yè)實(shí)施GMP主動(dòng)意識(shí)不強(qiáng)、企業(yè)違反GMP成本較低等問題。建議通過落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任、加大檢查及處罰力度等辦法，減少目前我國血液制品GMP監(jiān)管中的問題。

血液制品是高風(fēng)險(xiǎn)管理產(chǎn)品，我國在《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的基礎(chǔ)上，為強(qiáng)化血液制品的監(jiān)管，相繼出臺(tái)了《血液制品管理?xiàng)l例》《生物制品批簽發(fā)管理制度》《單采血漿站管理?xiàng)l例》等法律法規(guī)。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）2010年版針對(duì)血液制品制定了血液制品附錄，按照原國家食品藥品監(jiān)督管理總局的要求，血液制品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)于2013年12月31日前通過新修訂的GMP，如逾期未通過認(rèn)證，自2014年1月1日起，所有血液制品生產(chǎn)企業(yè)均不得生產(chǎn)[1]。

本文就2015-2018年筆者參與的37家（次）血液制品生產(chǎn)企業(yè)跟蹤、認(rèn)證檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷情況進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，并提出相應(yīng)對(duì)策建議。

1 2015-2018年部分血液制品企業(yè)GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷匯總分析

1.1 缺陷項(xiàng)匯總

37家次企業(yè)共發(fā)現(xiàn)缺陷381項(xiàng)，按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分：嚴(yán)重缺陷2項(xiàng)，占比0.5%；主要缺陷29條，占比7.6%；一般缺陷350項(xiàng)，占比91.9%。見表 1。

表 1 缺陷等級(jí)分類表

從表 1可以看出，在通過GMP認(rèn)證的企業(yè)中，嚴(yán)重缺陷及主要缺陷依然占有一定的比例，說明企業(yè)在實(shí)施GMP過程中依然存在較大的管理漏洞或者缺陷。

按缺陷類別分，381項(xiàng)檢查缺陷中，共涉及GMP正文13個(gè)章節(jié)中的10個(gè)章節(jié)，具體情況見表 2。

表 2 GMP各章節(jié)缺陷數(shù)量分部表

1.2 數(shù)據(jù)分析

由表 1可以看出，近幾年來血液制品生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP檢查中，雖然大部分缺陷為一般缺陷（占91.9%），但是嚴(yán)重缺陷及主要缺陷依然占有一定的比例（占8.1%）；嚴(yán)重缺陷及主要缺陷主要集中在生產(chǎn)質(zhì)量管理數(shù)據(jù)不可靠性、不可追溯及驗(yàn)證管理不規(guī)范等幾個(gè)方面的問題。數(shù)據(jù)不可靠的情形主要包括：批生產(chǎn)記錄不真實(shí)，檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、原始圖譜不可追溯等，如“批生產(chǎn)記錄不真實(shí)，不具可追溯性。在檢查組進(jìn)入某企業(yè)生產(chǎn)車間時(shí)，現(xiàn)場(chǎng)正在生產(chǎn)某批次的人纖維蛋白原，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)未能提供該批批生產(chǎn)記錄；包裝崗位存在兩套記錄臺(tái)賬，手工臺(tái)賬與批生產(chǎn)記錄顯示的兩者數(shù)據(jù)不完全一致。”驗(yàn)證不規(guī)范的情形主要包括：未按照要求進(jìn)行定期驗(yàn)證，驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不合理，驗(yàn)證內(nèi)容不完整、驗(yàn)證方報(bào)告不完善等，如“巴氏病毒滅活驗(yàn)證系統(tǒng)性能確認(rèn)方案（PQP-SIA-FLCJ-034-0）缺少病毒滅活罐的溫度分布和溫度控制系統(tǒng)的確認(rèn)內(nèi)容；部分檢驗(yàn)儀器性能確認(rèn)不完整，如未對(duì)HPLC（Waters1525型）及其所連接的示差折光檢測(cè)器及紫外檢測(cè)器驗(yàn)證用的色譜柱進(jìn)行性能確認(rèn)；未對(duì)個(gè)別檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證，如人血白蛋白純度測(cè)定用電泳測(cè)定儀（意大利Interlab）為瓊脂糖介質(zhì)，未與《中華人民共和國藥典》醋酸纖維膜法進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。”這些問題的存在，表明企業(yè)在這些系統(tǒng)方面存在較大漏洞，可能會(huì)引起較大的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

由表 2可以看出，按照GMP章節(jié)來分，缺陷比較集中的章節(jié)主要有質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、生產(chǎn)管理、設(shè)備等，均占總?cè)毕輸?shù)量的10%以上，說明企業(yè)在實(shí)施GMP過程中，質(zhì)量體系運(yùn)行不夠完善，生產(chǎn)設(shè)備不符合要求，文件體系不夠健全，生產(chǎn)管理不嚴(yán)格等諸多問題。如生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)操作不夠規(guī)范，標(biāo)識(shí)不清晰，設(shè)備未及時(shí)維護(hù)保養(yǎng)，批生產(chǎn)記錄未及時(shí)記錄，文件未及時(shí)更新等。

上述問題存在的原因有多種情況，大致有以下3種情形：一是企業(yè)對(duì)藥品GMP理解不到位，學(xué)習(xí)不深入，執(zhí)行有偏差，導(dǎo)致企業(yè)實(shí)施GMP的水平大打折扣；二是企業(yè)考慮實(shí)施GMP的成本過高，而采取降低標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施的情形，存在在檢查過程中應(yīng)付、敷衍了事，甚至企圖蒙混過關(guān)的情形；三是企業(yè)主動(dòng)采取措施規(guī)避GMP的要求，主觀故意抵制。

2 我國血液制品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP現(xiàn)狀

2.1 實(shí)施GMP主動(dòng)意識(shí)不強(qiáng)

我國GMP頒布30多年來，藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系已經(jīng)基本建立，但是部分企業(yè)實(shí)施GMP仍停留在被動(dòng)實(shí)施階段。如果僅依靠國家強(qiáng)制的法律法規(guī)及高壓政策，使藥品生產(chǎn)企業(yè)不得不按照GMP要求規(guī)范生產(chǎn)行為是不穩(wěn)定的，企業(yè)實(shí)施GMP的狀況會(huì)有較大波動(dòng)。

部分企業(yè)主動(dòng)學(xué)習(xí)法律法規(guī)意識(shí)不強(qiáng)，國家監(jiān)管部門推出的法規(guī)及相關(guān)政策，部分企業(yè)沒有積極主動(dòng)學(xué)習(xí)，監(jiān)管部門來進(jìn)行監(jiān)督檢查時(shí)，提出相應(yīng)缺陷后，企業(yè)才開始去學(xué)習(xí)，繼而進(jìn)行整改，這種方式在大多數(shù)企業(yè)普遍存在。例如原國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的GMP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、確認(rèn)與驗(yàn)證、生化藥品等附錄，部分企業(yè)尚未開始相關(guān)的學(xué)習(xí)和培訓(xùn)工作。

2.2 GMP的精髓尚未滲透到藥品生產(chǎn)企業(yè)中

從現(xiàn)場(chǎng)檢查的缺陷可以看出，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)依然存在應(yīng)付檢查的情況。每次認(rèn)證檢查以通過檢查為最終目標(biāo)。認(rèn)證檢查之前突擊學(xué)習(xí)、充電，不惜重金聘請(qǐng)專業(yè)人員現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)、培訓(xùn)、建立文件體系、完善相關(guān)記錄、按照GMP的要求逐條核對(duì)，以確保順利通過。部分企業(yè)抵觸實(shí)施GMP的原因是實(shí)施GMP會(huì)提高成本，例如建立質(zhì)量保證體系需要增加人力資源成本；新建廠房、購置符合要求的設(shè)備、添置足夠滿足生產(chǎn)需要的冷庫等，都會(huì)增加企業(yè)成本，故而不愿意嚴(yán)格按照GMP的要求開展生產(chǎn)。

2.3 GMP法律地位不高，企業(yè)違反GMP成本低

我國現(xiàn)行的《藥品管理法》第九條規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》組織生產(chǎn)” [2]，對(duì)于違反GMP的罰則規(guī)定不明確。對(duì)于違反GMP的處罰，目前，國內(nèi)大多數(shù)采用暫扣GMP證書的形式，企業(yè)整改后提交整改報(bào)告，監(jiān)督管理部門返還其GMP證書，很少有立即吊銷其GMP證書或者吊銷藥品生產(chǎn)許可證甚至藥品批準(zhǔn)文號(hào)等嚴(yán)厲的措施，也鮮有對(duì)藥品生產(chǎn)關(guān)鍵人員實(shí)施資格罰的情形。而在美國的GMP中明確規(guī)定“凡是在藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存過程中存在任何不符合本部分及21CFR 211—226部分中陳述的法規(guī)的藥品，依據(jù)聯(lián)邦食品、藥品及化妝品法501（a）（2）-（B），該藥應(yīng)被視為劣藥，同時(shí)導(dǎo)致該事故發(fā)生的負(fù)責(zé)人應(yīng)受相應(yīng)的法規(guī)的制裁。” [3]

3 關(guān)于血液制品企業(yè)監(jiān)管思路建議

血液制品不同于其他藥品，其原料為血漿，血漿中有潛在的病毒感染風(fēng)險(xiǎn)[4]，可能會(huì)污染到產(chǎn)品，所以生產(chǎn)過程中就要求企業(yè)嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的工藝組織生產(chǎn)；同時(shí)，原料血漿中有豐富的營養(yǎng)，很適宜微生物的生長，生產(chǎn)過程中產(chǎn)品極易被微生物污染，所以血液制品生產(chǎn)企業(yè)更應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格實(shí)施GMP。

3.1 嚴(yán)格落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任，加強(qiáng)法律法規(guī)培訓(xùn)，增強(qiáng)員工守法意識(shí)

藥品不同于普通商品，藥品能夠診斷、治療、預(yù)防疾病，但是如果藥品本身質(zhì)量出現(xiàn)問題，不但不能治療疾病，還能導(dǎo)致病人出現(xiàn)其他疾病甚至危及生命，所以藥品是否安全有效，關(guān)系到老百姓的切身利益。由于公眾對(duì)食品藥品安全的零容忍態(tài)度，保證藥品安全有效也是重大民生。

新修訂GMP中明確規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)“堅(jiān)持誠實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為”，對(duì)于企業(yè)不誠信，在生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉嫌造假的，應(yīng)依法從重處理。隨著新修訂GMP的逐步推進(jìn)，企業(yè)誠信水平及質(zhì)量管理理念均有大幅度提升。但是在現(xiàn)場(chǎng)檢查中，發(fā)現(xiàn)依然有個(gè)別企業(yè)不夠誠信，向檢查組提供的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)或批生產(chǎn)記錄不真實(shí)，涉嫌偽造數(shù)據(jù)。所以，藥品監(jiān)管部門應(yīng)加大法律法規(guī)的培訓(xùn)，強(qiáng)化藥品生產(chǎn)企業(yè)是質(zhì)量第一責(zé)任人的責(zé)任意識(shí)，提高藥品生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，增強(qiáng)法制觀念，使藥品質(zhì)量從生產(chǎn)源頭得到有效保證；同時(shí)也應(yīng)當(dāng)加大違法違規(guī)案件的處理，從而督促生產(chǎn)企業(yè)保證產(chǎn)品質(zhì)量。

3.2 取消GMP認(rèn)證制度，加大檢查力度

我國目前現(xiàn)行的GMP認(rèn)證檢查制度規(guī)定每5年認(rèn)證一次，企業(yè)在證書效期前6個(gè)月提出申請(qǐng)，上報(bào)GMP認(rèn)證資料，現(xiàn)場(chǎng)檢查合格后，發(fā)給GMP證書[5]。這種認(rèn)證方式的弊端是企業(yè)過多注重認(rèn)證前的準(zhǔn)備，認(rèn)證之后企業(yè)管理水平大幅度下降，GMP管理沒有與實(shí)際生產(chǎn)有機(jī)結(jié)合。企業(yè)為了應(yīng)付檢查而實(shí)施GMP，現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)的情況不能代表企業(yè)的真實(shí)水平，在實(shí)際監(jiān)管中經(jīng)常出現(xiàn)企業(yè)剛剛通過GMP認(rèn)證，便在飛行檢查中被發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重違反GMP的情況而被收回證書。因此，這種強(qiáng)制的周期性認(rèn)證檢查模式不能反映出企業(yè)的真實(shí)水平，也不便于監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)問題，給藥品質(zhì)量的安全帶來潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議國家藥品監(jiān)管部門盡快完善相關(guān)法規(guī)，取消現(xiàn)有的認(rèn)證檢查模式，采取GMP認(rèn)證和《藥品生產(chǎn)許可證》檢查合并進(jìn)行；同時(shí)加大跟蹤檢查、飛行檢查及日常監(jiān)督檢查力度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的問題，防止藥品質(zhì)量安全事故的發(fā)生，從而提高企業(yè)實(shí)施GMP水平，保證藥品安全有效。

3.3 完善GMP的法律地位，加大違法的處罰力度

我國現(xiàn)行的《藥品管理法》規(guī)定“藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)本法制定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》組織生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進(jìn)行認(rèn)證；對(duì)認(rèn)證合格的，發(fā)給認(rèn)證證書。”但是，法規(guī)中未明確規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)違反GMP，應(yīng)當(dāng)按照假藥或者劣藥進(jìn)行處罰，對(duì)未按照GMP實(shí)施的企業(yè)采取的行政處罰力度不夠，導(dǎo)致對(duì)違法的打擊力度不足。同時(shí)，執(zhí)行GMP檢查的檢查員法律定位也未明確。GMP認(rèn)證是一項(xiàng)行政許可事項(xiàng)，屬于行政執(zhí)法的范疇，所以，GMP檢查員應(yīng)當(dāng)是行政執(zhí)法人員。由于檢查員的法律地位不明確，也弱化了GMP的實(shí)際執(zhí)行效果。因此，應(yīng)當(dāng)加快修訂相關(guān)法規(guī)，明確GMP的法律地位，加大日常監(jiān)督的執(zhí)法力度，從而督促企業(yè)嚴(yán)格按照GMP要求組織生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng)，提高產(chǎn)品質(zhì)量，保證藥品安全有效。

參考文獻(xiàn)

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國食藥監(jiān)安[2011]101號(hào)關(guān)于貫徹實(shí)施〈藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)〉的通知[S]. 2011.

[2] 中華人民共和國主席令第45號(hào)中華人民共和國藥品管理法[S]. 2001.

[3] 21 CFR 210/211-Drug GMPs-The Complete Regulations for Drug Products[S]. 2018.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.局令第39號(hào)生物制品批簽發(fā)管理辦法[S]. 2017.

[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.國食藥監(jiān)安[2011]365號(hào)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法[S]. 2011.