目的：以完善鎳鈦形狀記憶合金材料和植入物的安全有效性標(biāo)準(zhǔn)評價體系為目的，指明我國在該領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化研究方向。
方法：一方面，對比國內(nèi)外在相關(guān)領(lǐng)域已發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)與相關(guān)材料產(chǎn)品安全有效性評價的標(biāo)準(zhǔn)需求之間的差距；另一方面，對比國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)在具體技術(shù)內(nèi)容上的區(qū)別。通過對比總結(jié)出我國在此領(lǐng)域應(yīng)該重點(diǎn)開展的標(biāo)準(zhǔn)化研究方向。
結(jié)果：在醫(yī)用鎳鈦形狀記憶合金材料及其植入物領(lǐng)域，國際上已有美國等5個國家的標(biāo)準(zhǔn)化組織發(fā)布了25份專用標(biāo)準(zhǔn)，我國已發(fā)布了11份專用標(biāo)準(zhǔn)，基本形成了比較完善的標(biāo)準(zhǔn)體系。通過對國內(nèi)外發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)內(nèi)容的比較，可發(fā)現(xiàn)我國在醫(yī)用鎳鈦合金電偶腐蝕性能評價、相轉(zhuǎn)變溫度測試方法的標(biāo)準(zhǔn)相對滯后于國際標(biāo)準(zhǔn)。另外，通過分析對比鎳鈦形狀記憶合金材料及其植入物安全有效性評價的標(biāo)準(zhǔn)需求，可發(fā)現(xiàn)在醫(yī)用鎳鈦形狀記憶合金材料或植入物體外鎳離子釋放、鎳鈦形狀記憶合金植入物的形狀恢復(fù)能力評價等方面，國內(nèi)外均缺少規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)。
結(jié)論：我國應(yīng)在相關(guān)方面盡快開展標(biāo)準(zhǔn)化研究，積極縮小國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)差距，進(jìn)一步完善鎳鈦合金材料和植入物的安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)評價體系，為企業(yè)的質(zhì)量控制提供依據(jù)，為監(jiān)管部門的技術(shù)審評提供指南，更好地保障人民群眾的用械安全。
1 前言
形狀記憶合金（Shape Memory Alloys，簡稱SMA），是一種在加熱升溫后能完全消除其在較低溫度下發(fā)生的變形，恢復(fù)其變形前原始形狀的合金材料。鎳鈦形狀記憶合金（以下簡稱鎳鈦合金）是在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的一種形狀記憶合金，除形狀記憶能力外，它還具有超彈性效應(yīng)，表現(xiàn)為在外力作用下，形狀記憶合金具有比一般金屬大得多的變形恢復(fù)能力，即加載過程中產(chǎn)生的大應(yīng)變會隨著卸載而恢復(fù)[1]。鎳鈦記憶合金具有的形狀記憶功能和超彈性效應(yīng)，可以有效滿足臨床需要。目前，醫(yī)用鎳鈦合金制造的覆膜血管支架、食道支架、骨固定器、心臟封堵器等植入物已被廣泛用于臨床[2-8]，由于其長期甚至永久植入患者體內(nèi)，其產(chǎn)品質(zhì)量直接關(guān)系到人民群眾的生命安全，因此，在國內(nèi)外均被作為植入醫(yī)療器械由監(jiān)管部門審批后才允許上市。而醫(yī)用鎳鈦合金材料和植入物的標(biāo)準(zhǔn)作為科學(xué)監(jiān)管的重要技術(shù)依據(jù)，在監(jiān)管中發(fā)揮了重大作用。本文對國內(nèi)外醫(yī)用鎳鈦合金材料和植入物標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀進(jìn)行分析，以期明確該領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化研究方向。
2 國內(nèi)現(xiàn)狀
目前，國內(nèi)關(guān)于鎳鈦形狀記憶合金材料和植入物的專用標(biāo)準(zhǔn)共有11份，見表 1。主要標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布機(jī)構(gòu)包括國家質(zhì)檢總局（GB標(biāo)準(zhǔn)）、原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（YY標(biāo)準(zhǔn)）、有色金屬研究院（YS標(biāo)準(zhǔn)）。相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)已基本覆蓋了鎳鈦合金材料和植入物的術(shù)語、規(guī)范要求和試驗(yàn)方法。
表 1 鎳鈦形狀記憶合金材料及植入物的國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)
3 國際現(xiàn)狀
目前，國際上關(guān)于鎳鈦形狀記憶合金材料及植入物的專用標(biāo)準(zhǔn)共有25份，見表 2。主要標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布機(jī)構(gòu)包括美國材料與試驗(yàn)協(xié)會（ASTM標(biāo)準(zhǔn)）、日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查會（日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，又稱JIS標(biāo)準(zhǔn)）、韓國工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（KS標(biāo)準(zhǔn)）、巴西國家標(biāo)準(zhǔn)（ABNT NBR標(biāo)準(zhǔn)）、法國國家標(biāo)準(zhǔn)（NF標(biāo)準(zhǔn)）。相關(guān)國際標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容主要涉及鎳鈦合金材料的術(shù)語、規(guī)范要求和試驗(yàn)方法，特別是反映其形狀記憶功能和超彈性效應(yīng)的方法標(biāo)準(zhǔn)，但不同機(jī)構(gòu)發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容有一定的重復(fù)和交叉。
表 2 鎳鈦形狀記憶合金材料及植入物的國際標(biāo)準(zhǔn)
4 鎳鈦合金材料及植入物領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)分析
4.1 國內(nèi)外現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的適宜性分析
4.1.1 國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)體系架構(gòu)
鎳鈦合金植入物是一種植入器械，因此對其安全有效性的評價涉及一系列的通用標(biāo)準(zhǔn)和專用標(biāo)準(zhǔn)，主要由以下幾個部分組成：
1）評價醫(yī)療器械生物相容性的《ISO 10993醫(yī)療器械生物學(xué)評價》 [9]系列通用標(biāo)準(zhǔn)（已轉(zhuǎn)化為《GB/T 16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標(biāo)準(zhǔn)）；
2）規(guī)范外科植入物通用性能的《ISO 14630無源外科植入物通用要求》 [10]通用標(biāo)準(zhǔn)（已轉(zhuǎn)化為《YY/T 0640無源外科植入物通用要求》）；
3）規(guī)范骨接合植入物性能的《ISO 14602無源外科植入物骨接合與關(guān)節(jié)置換植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》 [11]專用標(biāo)準(zhǔn)（已轉(zhuǎn)化為《GB/T 12417.1無源外科植入物骨接合與關(guān)節(jié)置換植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》）及其他涉及骨接合植入物的專用產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和方法標(biāo)準(zhǔn)；
4）規(guī)范血管支架性能的《ISO 25539-2心血管植入物血管內(nèi)器械第2部分：血管支架》 [12]專用標(biāo)準(zhǔn)（已轉(zhuǎn)化為《YY/T 0663.2心血管植入物血管內(nèi)器械第2部分：血管支架》）及其他涉及心血管植入物的專用產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和方法標(biāo)準(zhǔn)；
5）表 1、表 2列出的鎳鈦形狀記憶合金材料及植入物的專用標(biāo)準(zhǔn)。
上述這5個方面的標(biāo)準(zhǔn)共同構(gòu)成了一個比較完善的鎳鈦合金材料及其植入物的標(biāo)準(zhǔn)體系。這個標(biāo)準(zhǔn)體系中所包含的標(biāo)準(zhǔn)，既包括醫(yī)療器械生物學(xué)評價和植入物通用要求這樣的通用標(biāo)準(zhǔn)，也包括針對具體植入物（如骨接合材料、血管支架）的專用標(biāo)準(zhǔn)，還包括專門針對鎳鈦合金材料特性的專用標(biāo)準(zhǔn)，其優(yōu)點(diǎn)是宏觀覆蓋面較大、架構(gòu)清晰，已基本可以依據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)對鎳鈦合金材料及其植入物的物理、化學(xué)、生物性能進(jìn)行系統(tǒng)的評價。但這個標(biāo)準(zhǔn)體系主要的缺點(diǎn)是尚不能完全覆蓋所有監(jiān)管部門審批的項(xiàng)目，特別是某些關(guān)鍵性能的試驗(yàn)方法。
4.1.2 標(biāo)準(zhǔn)需求和現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)之間的差距
前已述及，鎳鈦合金植入物目前需由監(jiān)管部門審批后才允許上市。因此，通過對比審批要求及目前已發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)，梳理出以下審批中有要求但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)可依據(jù)的性能方法。
4.1.2.1 鎳鈦形狀記憶合金封堵器脈動疲勞性能評價方法
現(xiàn)有封堵器標(biāo)準(zhǔn)《YY/T 2053-2017心血管植入物心臟封堵器》雖然要求評價封堵器的疲勞性能，但并未列出相應(yīng)的試驗(yàn)方法。其他國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)也未見相似內(nèi)容。因此，建議通過模擬脈動條件下心臟封堵器的生物力學(xué)環(huán)境，建立相應(yīng)的疲勞試驗(yàn)平臺和評價方法。
4.1.2.2 醫(yī)用鎳鈦形狀記憶合金材料或植入物體外鎳離子釋放模型
鎳離子是一種重金屬離子，攝入過多的鎳會引起中樞性循環(huán)和呼吸紊亂，使心肌、腦、肺、腎出現(xiàn)水腫、出血或變性，還可能使白血病、癌癥的發(fā)病率升高。因此，測試醫(yī)用鎳鈦形狀記憶合金中鎳離子在體內(nèi)的釋放速率和含量，可直接反映其臨床使用的安全性。但是體內(nèi)測試時間長、成本高、測試結(jié)果準(zhǔn)確率低（樣本對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾比較大）。因此，在臨床前評價階段，有必要建立一個合理的體外釋放模型。建議根據(jù)鎳鈦記憶合金材料及其植入物的植入時間和植入部位，選擇合適的模擬儀器、試驗(yàn)條件、試驗(yàn)介質(zhì)和鎳離子測試方法，建立植入物的鎳離子釋放模型。
4.1.2.3 鎳鈦形狀記憶合金植入物的形狀恢復(fù)能力評價方法
目前，針對不同的鎳鈦形狀記憶合金植入物，并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方法加以規(guī)范，各生產(chǎn)企業(yè)自行制定的方法差異較大。因此，客觀上無法比較不同企業(yè)產(chǎn)品形狀記憶功能的優(yōu)劣，也無法通過技術(shù)規(guī)范的統(tǒng)一，引導(dǎo)相關(guān)產(chǎn)品的優(yōu)勝劣汰。建議根據(jù)植入物的植入位置選擇合適的體外測試環(huán)境、測試條件和合適的形狀恢復(fù)能力評價指標(biāo)（如尺寸、力學(xué)強(qiáng)度、結(jié)構(gòu)完整性、釋放性能等）及其測試方法，建立形狀恢復(fù)能力評價方法。
4.2 鎳鈦合金材料及植入物國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)的對比分析
4.2.1 國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)的比較
通過對標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容進(jìn)行研讀，可以發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)均轉(zhuǎn)化自國際標(biāo)準(zhǔn)（詳見“4.1.1”節(jié)），現(xiàn)有國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)大體上與國際標(biāo)準(zhǔn)處于同一水平，技術(shù)內(nèi)容基本一致。但在個別領(lǐng)域，我國的標(biāo)準(zhǔn)化工作走在了世界前列，制定了國際上未有的標(biāo)準(zhǔn)。例如2017年發(fā)布的醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《YY/T 2053-2017心血管植入物心臟封堵器》（目前正在將其轉(zhuǎn)化為ISO標(biāo)準(zhǔn)），有效填補(bǔ)了國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)空白。這顯示隨著我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)在國際上所占比重越來越大，我國主導(dǎo)制定的標(biāo)準(zhǔn)也必將占有與其產(chǎn)值相適應(yīng)的比率。
4.2.2 亟待完善的國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)
通過對比國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)內(nèi)容，梳理出國外已經(jīng)比較成熟的標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)尚未實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的性能方法。這些領(lǐng)域需盡快開展標(biāo)準(zhǔn)化工作，縮小國內(nèi)外差距。
4.2.2.1 醫(yī)用鎳鈦合金電偶腐蝕性能評價方法
目前，國內(nèi)主要采用YY/T 0695-2008《小型植入器械腐蝕敏感性的循環(huán)動電位極化標(biāo)準(zhǔn)測試方法》來測試鎳鈦合金材料的小型植入物的局部腐蝕敏感性的腐蝕電位。然而，這種方法無法反映不同金屬材料間發(fā)生的電化學(xué)腐蝕（電偶腐蝕）。建議參考ASTM G71《Standard Guide for Conducting and Evaluating Galvanic Corrosion Tests in Electrolytes》所列的恒電位法，建立醫(yī)用鎳鈦合金電偶腐蝕性能評價方法。
4.2.2.2 醫(yī)用鎳鈦形狀記憶合金相轉(zhuǎn)變溫度測試方法
目前，國內(nèi)主要采用《YY/T 0641-2008熱分析法測量NiTi合金相變溫度的標(biāo)準(zhǔn)方法》測試鎳鈦合金材料的相轉(zhuǎn)變溫度。但是，由于該方法中要求試驗(yàn)樣品在進(jìn)行試驗(yàn)前要在800℃下進(jìn)行退火處理，對鎳鈦合金而言，這樣的處理可能會改變材料的相轉(zhuǎn)變溫度。建議參考《ASTM F2082-2016通過彎曲和自由回復(fù)試驗(yàn)測定鎳鈦形狀記憶合金相轉(zhuǎn)變溫度》，建立醫(yī)用鎳鈦合金相轉(zhuǎn)變溫度測試方法。
5 結(jié)語
本文系統(tǒng)總結(jié)了鎳鈦形狀記憶合金材料和植入物領(lǐng)域的國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀。通過對比相關(guān)產(chǎn)品審批要求及已有標(biāo)準(zhǔn)，梳理出審批中有要求但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)可依據(jù)的性能方法。同時，通過對國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容的研讀，分析出亟待完善的國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)比較分析，目前，我國在鎳鈦合金材料及植入物領(lǐng)域，應(yīng)重點(diǎn)在鎳鈦形狀記憶合金封堵器脈動疲勞性能評價方法、醫(yī)用鎳鈦形狀記憶合金體外鎳離子釋放模型、鎳鈦形狀記憶合金形狀恢復(fù)能力評價方法等方面盡快開展標(biāo)準(zhǔn)化研究，積極縮小國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)差距，進(jìn)一步完善鎳鈦合金材料和植入物的安全性和有效性標(biāo)準(zhǔn)評價體系，為企業(yè)的質(zhì)量控制提供依據(jù)，為監(jiān)管部門的技術(shù)審評提供指南，更好地保障人民群眾的用械安全。
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