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摘要：

目的：比較目前市場上不同廠家的大黃配方顆粒企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和全檢結(jié)果，對質(zhì)量差異進行分析，并對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和市場監(jiān)管提出建議。

方法：對比各企業(yè)間大黃配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的差異，采用企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，對9家企業(yè)109批大黃及炮制品配方顆粒進行全檢。

結(jié)果與結(jié)論：各企業(yè)大黃配方顆粒批間質(zhì)量穩(wěn)定，但不同企業(yè)間質(zhì)量差異較大；建議在全國范圍內(nèi)，統(tǒng)一中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加強監(jiān)管。

 

大黃為蓼科植物掌葉大黃Rheum palmatum L.、唐古特大黃Rheum tanguticum Maxim. Ex Balf.或藥用大黃Rheum officinale Baill.的干燥根和根莖。藥用歷史悠久，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為下品，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃等功效?！吨腥A人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2015年版一部收載的飲片有大黃、酒大黃、熟大黃、大黃炭，酒大黃善清上焦血分熱毒，熟大黃瀉下力緩、瀉火解毒，大黃炭涼血化瘀止血。大黃配方顆粒已有試點生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)及在臨床使用。但是，目前各企業(yè)間大黃配方顆粒是否穩(wěn)定可靠、質(zhì)量可控，值得探索。

 

1 中藥配方顆粒政策法規(guī)沿革

 

根據(jù)《藥品管理法》的有關(guān)規(guī)定，中藥配方顆粒從2001年12月1日起納入中藥飲片管理范疇，實行批準(zhǔn)文號管理。2001年7月，原國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》，同時頒布中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求[1]。

 

2001-2003年，原國家藥品監(jiān)督管理局先后批準(zhǔn)了江陰天江藥業(yè)有限公司、廣東一方制藥有限公司、四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司、深圳三九醫(yī)藥集團以及北京康仁堂藥業(yè)有限公司、培力(南寧)藥業(yè)有限公司6家企業(yè)為中藥配方顆粒試點生產(chǎn)企業(yè)，并要求上述企業(yè)生產(chǎn)的中藥配方顆粒在醫(yī)療機構(gòu)使用時，必須經(jīng)醫(yī)療機構(gòu)所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案。

 

2013年6月，原國家藥品監(jiān)督管理總局通知指出中藥配方顆粒仍處于科研試點研究，各省級食品藥品監(jiān)督管理部門不得以任何名義自行批準(zhǔn)中藥配方顆粒生產(chǎn)[2]。2015年12月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局起草了《中藥配方顆粒管理辦法（征求意見稿）》，表示配方顆粒的試點限制將被放開，中藥生產(chǎn)企業(yè)只需經(jīng)過所在地的省級食藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，并在企業(yè)的藥品生產(chǎn)許可證生產(chǎn)范圍內(nèi)增加中藥配方顆粒，再按照《中藥配方顆粒備案管理實施細(xì)則》的要求，向所在地省級食藥監(jiān)部門提交備案資料后即可生產(chǎn)。這意味著中藥配方顆粒的生產(chǎn)將放開，不僅限于上述6家企業(yè)[3]。2016年2月，國務(wù)院印發(fā)《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要2016-2030年》，指出要健全完善中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)制定與質(zhì)量管理[4]。

 

從近20年中藥配方顆粒的政策發(fā)展來看，國家鼓勵中藥配方顆粒的發(fā)展，試點生產(chǎn)企業(yè)和試點使用醫(yī)院的推行，為中藥配方顆粒臨床安全評價及生產(chǎn)質(zhì)量控制的研究提供了更多的數(shù)據(jù)和思路。隨著生產(chǎn)企業(yè)和使用醫(yī)院的放開，安全有效、穩(wěn)定可靠的標(biāo)準(zhǔn)體系的建立與質(zhì)量管理非常關(guān)鍵。

 

2 大黃配方顆粒研究進展

 

目前，大黃配方顆粒主要從篩選原料藥、制備工藝、質(zhì)量評價方法等方面進行研究。篩選大黃配方顆粒的原料藥，可依照《中國藥典》規(guī)定，對不同產(chǎn)地及品種的大黃進行測定和比較，選擇指標(biāo)含量均較高、產(chǎn)量大、質(zhì)量穩(wěn)定可控的大黃作為大黃配方顆粒的原料藥[5]；制備工藝研究發(fā)現(xiàn)，超細(xì)粉碎工藝在保留大黃結(jié)合蒽醌類成分方面優(yōu)于醇滲漉工藝[6]；最佳的干燥方法是噴霧干燥，控制一定噴霧條件對蒽醌類成分破壞最小[7]；質(zhì)量評價方法，有薄層色譜法、高效液相色譜法與指紋圖譜相結(jié)合的質(zhì)量評價方法[8]；研究大黃配方顆粒原料藥(飲片)入選標(biāo)準(zhǔn)，確保成品的質(zhì)量穩(wěn)定、有效、安全和可控，建立較系統(tǒng)完善的大黃配方顆粒成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為國家有關(guān)部門制定配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)的參照[9]。

 

質(zhì)量評價方法有以下一些研究，采用紫外分光光度法對大黃配方顆粒中的總蒽醌進行含量測定；采用高效液相色譜法測定大黃配方顆粒中大黃酸、大黃素、大黃酚的含量[10]；建立大黃配方顆粒中蒽醌成分為特征的HPLC指紋圖譜，標(biāo)示出大黃配方顆粒8個共有的蒽醌成分色譜峰，確認(rèn)4個已知峰為蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素和大黃酚；建立大黃配方顆粒的UHPLC指紋圖譜，確定了17個共有峰；建立大黃與酒大黃配方顆粒的紅外光譜快速鑒別方法，可對中藥炮制品配方顆粒在不具備飲片形態(tài)的情況下進行真?zhèn)舞b別[11-13]。

 

大黃配方顆粒藥理等效性研究發(fā)現(xiàn)，大黃顆粒藥理等效性＞大黃超微粉劑（超微粉）＞大黃細(xì)粉劑（細(xì)粉）＞大黃標(biāo)準(zhǔn)煎劑（煎劑）；大黃配方顆粒藥效等效性與飲片作用無顯著性差異，大黃配方顆粒毒性與飲片無差異[14-15]。

 

3 大黃配方顆粒的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對比及樣品測定結(jié)果比較

 

與大黃品種相關(guān)的配方顆粒有大黃、酒大黃、熟大黃、大黃炭配方顆粒，對比了江陰天江藥業(yè)有限公司、廣東一方制藥有限公司、四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展股份有限公司、深圳三九醫(yī)藥集團、北京康仁堂藥業(yè)有限公司、培力(南寧)藥業(yè)有限公司、江西百神藥業(yè)股份有限公司、神威藥業(yè)集團有限公司、浙江景岳堂藥業(yè)有限公司9家企業(yè)的大黃配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在很大差異。按照中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式的技術(shù)要求[2]，分項目對比不同企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)之間差異，并結(jié)合樣品測定結(jié)果對不同企業(yè)間大黃配方顆粒質(zhì)量進行比較。按照國家評價性抽驗計劃要求，各省市藥監(jiān)局共抽檢109批大黃配方顆粒（其中有酒大黃配方顆粒2批，熟大黃配方顆粒1批），樣品來自以上9家企業(yè)。按照各企業(yè)大黃配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對109批樣品進行了測定，全部合格，但仍可發(fā)現(xiàn)很多問題。

 

3.1 名稱、來源、炮制、制法、性狀項對比

根據(jù)中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求規(guī)定，配方顆粒所用飲片應(yīng)進行嚴(yán)格的品種鑒定，【來源】項應(yīng)包含植物的科名、中文名、拉丁學(xué)名和藥用部位及制成品。原料需采用《中國藥典》現(xiàn)行版一部大黃項下的炮制方法炮制，【炮制】項不要求提供炮制方法，但需說明采用何種標(biāo)準(zhǔn)。【制法】項，應(yīng)寫明制備工藝的過程(包括輔料種類等)，列出關(guān)鍵的技術(shù)參數(shù)，明確投料量和成品制成量(成品以1000 g計)。并附工藝流程圖[1]。

 

《中國藥典》2015年版一部大黃項下規(guī)定，大黃的來源為掌葉大黃、唐古特大黃和藥用大黃，9家企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中大黃藥材的來源均符合要求。有4家企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中沒有【炮制】項，而【制法】項，有3家企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中列出。9家企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)中【性狀】項對顏色和氣味描述稍有差異，對味道描述相同；樣品檢測中發(fā)現(xiàn)，各企業(yè)間產(chǎn)品的性狀稍有不同，為黃棕色至棕褐色。

 

3.2 鑒別項對比

《中國藥典》2015年版一部大黃【鑒別】項，以大黃對照藥材、大黃酸對照品為對照，薄層色譜法分離鑒別5種游離蒽醌，分別是蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚。9家企業(yè)的大黃系列配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中，除了1家企業(yè)的熟大黃未設(shè)薄層鑒別項，其余所有標(biāo)準(zhǔn)均有相關(guān)項目，雖然方法稍有不同，但以5種游離蒽醌為鑒別指標(biāo)。本次檢測的109批大黃配方顆粒，薄層鑒別項均符合規(guī)定，均可檢出5種游離蒽醌的熒光斑點，且置于氨蒸氣中熏后，斑點變?yōu)榧t色。

 

3.3 檢查項對比

正品大黃中不含土大黃苷，土大黃苷檢查項可以作為摻偽投料檢查方法。《中國藥典》2015年版一部大黃項下也收載此項，因此，有必要將土大黃苷檢查項列入大黃系列配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。通過對比發(fā)現(xiàn)，2家企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)此項。樣品檢測發(fā)現(xiàn)，109批大黃配方顆粒均未檢出土大黃苷。各企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中，土大黃苷檢查采用的方法不同，薄層板或展開方法均有差異，在檢驗時，有的樣品中斑點顏色與土大黃苷接近，較難判斷；但用《中國藥典》方法復(fù)檢，結(jié)果未檢出。因此，建議方法統(tǒng)一為《中國藥典》2015年版一部大黃項下土大黃苷檢查方法。

 

配方顆粒應(yīng)符合《中國藥典》2015年版顆粒劑通則項下有關(guān)的各項規(guī)定；對比發(fā)現(xiàn)，一家企業(yè)無【溶化性】項；另一家企業(yè)雖有【粒度】項，但粒度要求和藥典稍有差異。

 

3.4 浸出物項對比

在收集的9個企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中，有6個標(biāo)準(zhǔn)收載了浸出物測定項。測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6家企業(yè)浸出物測定高低排序與含量測定結(jié)果排序相一致，含量測定結(jié)果相對高的企業(yè)，浸出物測定結(jié)果也高，因此，浸出物數(shù)據(jù)可以體現(xiàn)大黃配方顆粒的質(zhì)量優(yōu)劣，建議各企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)收載【浸出物】項。

 

3.5 含量測定項與規(guī)格項對比

【含量測定】項與【規(guī)格】項對比見表 1。

表 1 不同企業(yè)大黃配方顆?！竞繙y定】與【規(guī)格】項對比

 

在對比各企業(yè)【含量測定】項時發(fā)現(xiàn)，各企業(yè)每1 g配方顆粒相當(dāng)?shù)娘嬈坎煌ó?dāng)量不同），所以單純對比含量值，則沒有可比性。因此，【含量測定】項和【規(guī)格】項放在一起，比較大黃配方顆粒中總蒽醌含量更有意義。企業(yè)六的大黃配方顆粒無【含量測定】項。

 

《中國藥典》2015年版含量測定包含總蒽醌和游離蒽醌兩部分，縱觀各企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的含量測定方法，供試品溶液制備時，均有酸解的過程，因此，實際測定的是以5種游離蒽醌計算的總蒽醌含量。

 

大黃配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中【含量測定】項大部分格式為本品按干燥品計算，含蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚的總量不得少于百分之多少（或1 g配方顆粒含5種游離蒽醌總量不少于幾毫克）。按【規(guī)格】項，將【含量測定】項中1 g配方顆?？傒祯暮繐Q算成1 g飲片總蒽醌的含量進行比較。從表格2可以看出，同一種配方顆粒各企業(yè)間含量限度差異大。

 

按《中國藥典》大黃飲片標(biāo)準(zhǔn)中總蒽醌的限度計算大黃配方顆粒中總蒽醌限度轉(zhuǎn)移率為3.2%~28%。

 

表 2 大黃配方顆粒中5種游離蒽醌總量限度

 

本次檢測的109批樣品，對86批樣品進行了含量測定，將含量測定結(jié)果轉(zhuǎn)換為每1 g飲片含總蒽醌量（mg）進行比較。各企業(yè)不同批次產(chǎn)品之間含量值差異很小，質(zhì)量比較穩(wěn)定，但不同企業(yè)間含量測定值差異比較大。

 

對比各廠家所有樣品含量測定平均值，對各廠家之間含量測定值進行比較?？傒祯孔罡叩膹S家，含量為7.42 mg/g飲片；含量最低的廠家，為1.26 mg/g飲片。

 

3.6 功能與主治、用法與用量、注意、貯藏、有效期項對比

根據(jù)中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求規(guī)定，大黃系列配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)中，【功能與主治】項、【注意】項應(yīng)與《中國藥典》現(xiàn)行版一部一致?！居梅ㄅc用量】項供配方用，遵醫(yī)囑?！举A藏】項根據(jù)各品種的情況酌定?！居行凇宽椄鶕?jù)穩(wěn)定性試驗確定[1]。9家企業(yè)中，2家企業(yè)缺少【功能與主治】項、【用法與用量】項和【注意】項。

 

4 大黃配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及監(jiān)管建議

 

建議大黃配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)有如下項目設(shè)置：【名稱】項、【來源】項、【炮制】項、【制法】項、【性狀】項、【鑒別】項、【檢查】項（土大黃苷、符合顆粒劑項下有關(guān)規(guī)定）、【含量測定】項、【規(guī)格】項、【功能與主治】項、【注意】項、【用法與用量】項、【貯藏】項和【有效期】項。

 

目前市場上流通的大黃配方顆粒，都符合企業(yè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)內(nèi)各批次之間質(zhì)量比較穩(wěn)定，各企業(yè)大黃配方顆粒沒有采用摻偽大黃藥材入藥；但是，從各企業(yè)間大黃配方顆粒對比來看，相差比較大，包括包裝差異、當(dāng)量差異（每1 g配方顆粒相當(dāng)于的飲片量差異）、有效成分含量差異、工藝制備差異、標(biāo)準(zhǔn)差異等，等量飲片制成的大黃配方顆粒，各企業(yè)間有效成分高低不一。

 

整體而言，目前市場上大黃配方顆粒質(zhì)量尚可，但存在一些問題，提出以下建議：首先，要控制大黃配方顆粒的質(zhì)量，入藥的大黃飲片質(zhì)量要可靠，加強源頭監(jiān)管，確保大黃飲片質(zhì)量，保證批次之間的質(zhì)量均一。其次，應(yīng)統(tǒng)一大黃配方顆粒的生產(chǎn)工藝，對水煎提比例、濃縮干燥制粒方法、輔料添加種類和用量進行統(tǒng)一，從而對當(dāng)量進行統(tǒng)一，方便臨床開具處方。最后，要統(tǒng)一大黃配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。建議以《中國藥典》大黃藥材標(biāo)準(zhǔn)為對照，參考配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的技術(shù)要求，在全國范圍內(nèi)，統(tǒng)一建立大黃配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使得市場上的大黃配方顆粒質(zhì)量均一、安全可靠、劑量可控。

 

從大黃配方顆粒這一個品種的質(zhì)量研究可以部分反映其他品種中藥配方顆粒的質(zhì)量情況。建議監(jiān)管部門加大對中藥配方顆粒的抽驗監(jiān)督，評估市場上中藥配方顆粒質(zhì)量狀況，建立中藥配方顆粒統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使配方顆粒真正做到質(zhì)量可靠、安全可控，促進中藥現(xiàn)代化和國際化的發(fā)展。

 

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