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藥品的不穩(wěn)定性可能導(dǎo)致貨架期過(guò)短，甚至是產(chǎn)品召回?？茖W(xué)家們已經(jīng)對(duì)于原料藥和藥物的降解機(jī)制進(jìn)行了充分的研究，雖然目前還沒(méi)能形成一門(mén)成熟的科學(xué)，但是已經(jīng)獲得了較為合理的認(rèn)知。原料藥和藥物最為常見(jiàn)的兩種降解方式是水解和氧化。此外，計(jì)算機(jī)軟件可用于預(yù)測(cè)可能的降解方式，預(yù)測(cè)結(jié)果可用于確定最佳的處方、工藝和包裝。例如，水和溫度的協(xié)同作用可以使用加速穩(wěn)定性評(píng)估程序（ASAP）來(lái)建模，這種模型可以為工藝開(kāi)發(fā)和包裝提供有用的參考。由于環(huán)境中普遍存在水，與之相關(guān)的水解反應(yīng)又是兩種主要的降解機(jī)制中最為常見(jiàn)的一種。在“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”的框架中，控制策略實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)是對(duì)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)（CPP）的深入理解?？刂撇呗钥梢约?xì)分為（1）控制API，（2）控制輔料，（3）控制處方，（4）控制工藝和（5）控制包裝。

對(duì)于新分子實(shí)體而言，處方前研究中的一個(gè)關(guān)鍵項(xiàng)目是測(cè)定API從周?chē)h(huán)境中吸收水的能力。在恒定溫度下，測(cè)定吸水量與相對(duì)濕度（RH）之間的函數(shù)關(guān)系，即吸濕性。這可以在早期評(píng)估水分對(duì)API的物理化學(xué)性質(zhì)的影響。在鹽型、多晶型或共晶篩選期過(guò)程中，測(cè)定吸濕性也是必要的。有研究者確定了一個(gè)決策樹(shù)，用以決定在不同的吸水量下的不同選擇。他們選擇0.5％和2％（w/w）的吸附水作為關(guān)鍵決策參數(shù)。前者（0.5%）對(duì)應(yīng)的狀態(tài)是典型結(jié)晶材料表面上結(jié)合約3個(gè)單層的吸附水的量；而2％的吸附水，等同于分子量約為400 g/mol的API形成可能的水合物。實(shí)際上，吸水量在2％以上的晶體，應(yīng)評(píng)估潮解的可能性。API出現(xiàn)潮解的臨界相對(duì)濕度為RH0，在相對(duì)濕度低于該臨界相對(duì)濕度的環(huán)境中，才適合進(jìn)行該固體的各種處理。在鹽型或共晶篩選時(shí)，應(yīng)評(píng)估反離子或構(gòu)象異構(gòu)體對(duì)RH0的影響。以膽堿為例，最佳鹽型是碘化物，因?yàn)樗哂凶罡叩腞H0（氯化物為19％，溴化物為42％和碘化物為74％）。固體中存在雜質(zhì)，可能降低某些API的RH0。同樣重要的是，需要認(rèn)識(shí)到水合物中API分子和水分子的比例可以是化學(xué)計(jì)量的（API結(jié)合的水不隨相對(duì)濕度變化，并且分子的可移動(dòng)性很低），也可能是非化學(xué)計(jì)量（API結(jié)合的水量隨本身濕度的變化，并且系統(tǒng)中分子的可移動(dòng)性非常高）。

水還可以塑化無(wú)定形藥物，降低其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，在極端情況下甚至可以導(dǎo)致API的結(jié)晶。這一過(guò)程可能是有益的，如在微粉化后藥物的退火（隔離期）；也可能是有害的，例如，某些情況下通過(guò)使用無(wú)定形API來(lái)提高生物利用度的藥物。

此外，可以通過(guò)改變API的晶型/晶癖，來(lái)增強(qiáng)其流動(dòng)性和可壓性。有研究者報(bào)道了對(duì)乙酰氨基酚的一種新晶型（晶型II），其具有斜方晶體而非單斜晶體結(jié)構(gòu)。晶型II的晶體具有更好的流動(dòng)和壓縮性能，可以開(kāi)發(fā)采用直壓工藝的制劑處方。對(duì)于濕氣敏感的API，減小降解風(fēng)險(xiǎn)的一般考慮通常是避免采用標(biāo)準(zhǔn)的濕法制粒工藝。

輔料和API中都含有水分，這些水可以是結(jié)合態(tài)，也可以是非結(jié)合態(tài)。從化學(xué)反應(yīng)性的角度來(lái)看，前者不具有反應(yīng)性（低分子移動(dòng)性）且不能參與水分介導(dǎo)的反應(yīng)；而后者（非結(jié)合水）具有非常高的分子移動(dòng)性，且與其他固體組分中的水分和環(huán)境中濕氣之間存在平衡。自由水可以與本體和表面結(jié)合，也可以通過(guò)毛細(xì)作用富集在微孔中。常見(jiàn)的輔料分為4類(lèi)：（I）非吸濕，（II）輕度吸濕，（III）中度吸濕或（IV）非常吸濕。

水的活度是系統(tǒng)可用的自由流動(dòng)的水的量化指標(biāo)，這個(gè)值相當(dāng)于封閉環(huán)境中的相對(duì)濕度。然后，可以將系統(tǒng)的固有化學(xué)穩(wěn)定性與水的活度相關(guān)聯(lián)。

常見(jiàn)輔料的吸附/解吸行為已經(jīng)在很多文獻(xiàn)中收錄。水在破壞藥物的穩(wěn)定方面可能扮演多個(gè)角色。例如，水可以作為增塑劑來(lái)影響水解反應(yīng)，通過(guò)降低無(wú)定形固體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）來(lái)增強(qiáng)分子的移動(dòng)性。水也可以作為反應(yīng)介質(zhì)。許多藥物的化學(xué)降解速率很大程度上取決于周?chē)橘|(zhì)的pH值，在固態(tài)下的情況其實(shí)和溶液狀態(tài)是一致的。有明確證據(jù)表明口服固體藥物中的微環(huán)境的pH也會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性。API的pH穩(wěn)定性曲線研究應(yīng)當(dāng)是處方前研究工作的一部分，通過(guò)這個(gè)結(jié)果可以選擇與最佳pH范圍相匹配的輔料。如堿性輔料硬脂酸鎂可以促進(jìn)堿不穩(wěn)定的API的降解。例如喹那普利鹽酸鹽，與堿性的硬脂酸鎂相比，酸性的輔料則可以增強(qiáng)其穩(wěn)定性。同樣，酸性輔料如羥丙基甲基纖維素（羥丙基甲基纖維素; HPMC）和醋酸琥珀酸羥丙基甲基丙烯酸酯（HPMC AS）會(huì)使酸不穩(wěn)定的API降解。

此外，輔料的存在可能影響API無(wú)水物/水合物的水合/脫水（即物理穩(wěn)定性）。吸濕性輔料通常傾向于保護(hù)無(wú)水API免于水合，即輔料可以作為犧牲性干燥劑，競(jìng)爭(zhēng)性地吸收自由水分。例如，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）是一種極易吸濕的輔料，在高RH下吸附水量高達(dá)42％w/w。同時(shí)，聚合物的分子量也可以影響水吸收。對(duì)于某些輔料而言，其變異性是由供應(yīng)商引起的，供應(yīng)商通常混合不同的分子量的同種輔料以獲得目標(biāo)分子量的輔料。因此，輔料的來(lái)源，即不同的供應(yīng)商提供的輔料可能與藥物的水合或脫水速率有關(guān)。

輔料在達(dá)到吸濕平衡后的更長(zhǎng)時(shí)間尺度上，仍然可以繼續(xù)影響藥物水合物或無(wú)水物的形成速率。但是這其中的原因仍然不甚清楚。例如，PVP迅速吸收水分并在幾小時(shí)后達(dá)到平衡，但它可以在幾天內(nèi)延遲藥物水合物形成（例如無(wú)水茶堿）。這可能與高分子和固體藥物表面的直接相互作用有關(guān)。在高濕條件下，像PVP這樣的聚合物被塑化，獲得移動(dòng)性，即這種高分子在高濕條件下更像液體。不同的分子量的高分子具有不同的粘度，這將影響其與固體藥物表面的相互作用。這種輔料與固體藥物表面的相互作用可能對(duì)假多晶相轉(zhuǎn)變具有不同的影響，因此水合保護(hù)只是其中一種可能。輔料和API的緊密接觸，同時(shí)可以提供“水源”，進(jìn)而促進(jìn)無(wú)水物向水合物轉(zhuǎn)化。這種機(jī)制可以解釋一些復(fù)雜的輔料效應(yīng)。例如，PVP K12可以促進(jìn)無(wú)水卡馬西平向其二水合物的轉(zhuǎn)變，雖然這種輔料也可以延遲茶堿的水合物的形成。

乳糖可以促進(jìn)呋喃妥因的水合作用，乳糖在高的相對(duì)濕度下潮解，從而為藥物的相變提供了液體環(huán)境?？梢酝茰y(cè)，非吸濕性賦形劑要么沒(méi)有效果，要么通過(guò)“稀釋效應(yīng)”來(lái)穩(wěn)定水合物。但是實(shí)際上，它們似乎會(huì)增加表面缺陷的數(shù)量并可能使水合物不穩(wěn)定。甘露醇是一種經(jīng)典的非吸濕性賦形劑，實(shí)際上可以使水合API變得不穩(wěn)定。此外，木糖醇和山梨糖醇可以具有相似的效果，因此這通常與糖分子有關(guān)。輔料帶來(lái)的局部表面效應(yīng)對(duì)鹽型藥物的穩(wěn)定性也很重要。微環(huán)境的pH可以影響鹽型API的化學(xué)穩(wěn)定性也可以影響其物理穩(wěn)定性，這通常取決于API的最大溶解度的pH（pHmax)和系統(tǒng)的固有pH。如果游離酸或游離堿形式的化學(xué)穩(wěn)定性低于初始的鹽形式（通常是這種情況），那么輔料一般會(huì)促進(jìn)降解。最近有研究報(bào)道了常見(jiàn)輔料誘導(dǎo)鹽酸鹽歧化的相對(duì)能力。這與輔料中羧酸基團(tuán)的質(zhì)子接受能力有關(guān)，這些基團(tuán)通常具有比鹽的pHmax更高的pKa值。在鹽酸鹽中使用硬脂酸鎂可能觀察到不良反應(yīng)，因?yàn)槿菀仔纬梢壮苯恹}，氯化鎂。從機(jī)理的角度看，另一個(gè)復(fù)雜性的來(lái)源可以是游離型式可能出現(xiàn)某種程度上的揮發(fā)，同時(shí)也可能出現(xiàn)部分的升華，例如布洛芬。從上面的例子可以看出，API、輔料和水之間的相互作用通常很復(fù)雜。穩(wěn)定性差可能是由于物理變化，例如無(wú)水物轉(zhuǎn)化為水合物型式，反之亦然。藥物輔料可以發(fā)揮穩(wěn)定或者去穩(wěn)定作用，這主要取決于API。明確這一點(diǎn)，對(duì)于藥物的開(kāi)發(fā)十分關(guān)鍵。對(duì)于容易水解的API而言，了解輔料的作用效應(yīng)也同樣重要。因此，建議通過(guò)輔料相容性實(shí)驗(yàn)，明智地選擇輔料和輔料的等級(jí)。

前面的部分強(qiáng)調(diào)了藥物和輔料的一般控制策略。本節(jié)討論的處方因素的主要內(nèi)容涉及處方組成的濃度效應(yīng)、輔料的種類(lèi)、來(lái)源和級(jí)別的影響。與所有主要的降解機(jī)制一樣，水解受藥物濃度的影響很大。因此，在滿足流動(dòng)性、可壓性和其他工藝參數(shù)的前提下，處方應(yīng)采用最高的API載藥量。輔料相容性測(cè)試通?？梢源_定對(duì)水解不穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的輔料，但是輔料的選擇需要在最佳的穩(wěn)定性、最佳的可生產(chǎn)性和最佳的生物藥劑學(xué)性質(zhì)之間做出平衡。因此，完全避免可能促進(jìn)水解的輔料或者生產(chǎn)工藝可能是不現(xiàn)實(shí)的。因此，制定處方開(kāi)發(fā)策略是需要著重考慮這些相互競(jìng)爭(zhēng)的標(biāo)準(zhǔn)，并追求最終的實(shí)用效果。以下部分包括了可以應(yīng)用的方法。

（3.1）緩沖鹽

對(duì)于易水解的藥物，pH值通常能夠起到關(guān)鍵作用，通常在酸性pH值穩(wěn)定性更高。對(duì)于口服固體制劑，通常需要添加非揮發(fā)性的緩沖鹽，這一要求使緩沖鹽的選擇范圍被限制在pKa在3~5范圍內(nèi)的羧酸。

（3.2）吸濕組分

正如前文所述，某些輔料可以強(qiáng)力地吸收“自由”水分，進(jìn)而清除制劑中的自由水并降低水的活性，最終可以使對(duì)水敏感的API變得穩(wěn)定。這樣的例子包括膠態(tài)二氧化硅。PVP、無(wú)水-β-乳糖和一些崩解劑。相反地，與水結(jié)合較弱的輔料會(huì)讓敏感的API變得不穩(wěn)定，例如，在微晶纖維素（MCC;弱吸水性）或超細(xì)纖維素（更強(qiáng)吸水性）存在下，某些藥物呈現(xiàn)出不同的水解穩(wěn)定性。

（3.3）崩解劑

崩解劑尤其是超級(jí)崩解劑，即羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，在處方中的角色是迅速吸收胃液中的水分，快速地溶脹，進(jìn)而有助于制劑的快速崩解和分散。然而，這些崩解劑在固態(tài)下還具有從環(huán)境中快速吸收水分的能力，并且能夠很快與所接觸的一級(jí)環(huán)境中的濕氣達(dá)到平衡。由于這種膨脹機(jī)制，崩解劑可在片劑內(nèi)產(chǎn)生微裂紋。從穩(wěn)定性的角度看，崩解劑的影響通常不是十分清晰。一方面，其可以作為濕氣去除劑，因此可以提供穩(wěn)定性差的API的穩(wěn)定性；但同時(shí)其也會(huì)對(duì)片劑造成物理破壞，形成的裂紋可以成為更多水分深入的通道，這會(huì)降低API的穩(wěn)定性?，F(xiàn)實(shí)的情況可能介于這兩個(gè)極端之間，必須以個(gè)案的方式進(jìn)行評(píng)估。

（3.4）水分介導(dǎo)的輔料變化

水分可以引發(fā)某些輔料的物理和化學(xué)變化，進(jìn)而從物理性質(zhì)方面使藥物變得不穩(wěn)定。例如，引起體外溶出的不良改變。一些噴霧干燥的糖類(lèi)，例如Fast Flo™ 乳糖或Mannogem™，以結(jié)晶和無(wú)定形（或完全無(wú)定形）材料的混合物形式存在。在這些情況下，水可促使其快速結(jié)晶，這反過(guò)來(lái)又顯著影響輔料的物理性質(zhì)。此外，水分會(huì)對(duì)高分子類(lèi)輔料產(chǎn)生增塑作用，使其Tg降低。輔料的物理性能一般會(huì)受到影響，例如這種影響可能引起制劑的溶出性質(zhì)的改變。

（3.5）不同來(lái)源的輔料

關(guān)鍵輔料如果只有單一來(lái)源，可能會(huì)帶來(lái)重大的業(yè)務(wù)挑戰(zhàn)（業(yè)務(wù)連續(xù)性問(wèn)題）；然而，眾所周知，使用不同供應(yīng)商的輔料可能會(huì)增加輔料性能的變異性。對(duì)于特定的輔料，藥物的不穩(wěn)定性通常與其中的殘留物相關(guān)。因此，輔料的雜質(zhì)譜不同，可能引起藥物不同的穩(wěn)定性問(wèn)題。然而，雜質(zhì)引起不穩(wěn)定，并不是不同來(lái)源的輔料影響藥物的物理化學(xué)穩(wěn)定性的唯一方式。特別是在物理性能方面，表征粒徑或本體性質(zhì)的輔料參數(shù)可能存在不同。有研究者使用多變量分析法評(píng)估了來(lái)自不同供應(yīng)商（來(lái)自FMC的Avicel PH101和來(lái)自JRS Pharma的Vivapur 101）的“相似等級(jí)”MCC的壓片行為。數(shù)據(jù)分析顯示了不同供應(yīng)商的輔料間存在顯著差異。

（3.6）低水含量的輔料

在使用前可以對(duì)輔料進(jìn)行干燥，但這通常會(huì)影響它們的可壓縮性?；蛘撸梢赃x擇一種不吸濕的稀釋劑，即甘露醇，它可能用于替代目前正在使用的低水分級(jí)別的輔料。顯然，后一種方法對(duì)成本有一些影響，但這些可能會(huì)增強(qiáng)穩(wěn)定性和延長(zhǎng)貨架期。對(duì)于口服固體制劑，該策略應(yīng)針對(duì)稀釋劑（填充劑），因?yàn)檫@類(lèi)輔料占片劑的重量百分比最大。稀釋劑有助于物料的流動(dòng)性和壓縮性，它們通常協(xié)同組合使用。

有研究者比較了最常見(jiàn)等級(jí)的Avicel MCC的水分含量，粒度和堆密度。數(shù)據(jù)總結(jié)在下表中。

表1 常見(jiàn)微晶纖維素規(guī)格的水分含量數(shù)據(jù)

如果開(kāi)發(fā)包含水分敏感API的產(chǎn)品，制劑研究者應(yīng)使用Avicel PH112（1.5％水分），113（2.0％水分）和200 LM（1.5％水分），而不是更常見(jiàn)的Avicel PH 101（3-5％水分）和102（3-5％水分）。例如，水分敏感性API，阿莫西林和克拉維酸，其制劑處方中使用Avicel PH112作為稀釋劑。他們還使用膠體二氧化硅作為水分清除劑，他們也發(fā)現(xiàn)制粒過(guò)程中內(nèi)加崩解劑可以增強(qiáng)穩(wěn)定性而不是外加。

（3.7）多元醇輔料在催化水解中的作用

基于對(duì)水分吸收的考慮，從邏輯上講，采用甘露醇和相應(yīng)的多元醇（低吸濕性）作為粉末直壓處方中的稀釋劑可以使水解不穩(wěn)定性最小化。然而，有報(bào)道顯示，這些多元醇輔料可以作為酯水解的親核催化劑，即通過(guò)烷氧基陰離子途徑催化水解。葡萄糖、蔗糖、山梨醇和甘露醇會(huì)促進(jìn)4-硝基苯基酯的水解。例如，噴霧干燥分散制得的API的固體分散體，可能由于親核催化存在而降解增加。盡管HPMC和PVP均可以用于通過(guò)噴霧干燥工藝制備固體分散體，即使HPMC具有更低的吸濕性，但是采用其制備的固體分散體相對(duì)于采用PVP制備的固體分散體的穩(wěn)定性更差。HPMC中的羥基可以作為親核試劑進(jìn)攻，這被認(rèn)為是這種不穩(wěn)定性的原因。相反，PVP則沒(méi)有這種反應(yīng)機(jī)理。

從總體上說(shuō)，設(shè)計(jì)物理化學(xué)穩(wěn)定性良好的藥物，需要對(duì)處方進(jìn)行多方面的控制。處方的控制也與輔料的控制有許多重疊的部分。最后，不應(yīng)當(dāng)?shù)凸拦に嚭桶b對(duì)物理穩(wěn)定性和/或化學(xué)穩(wěn)定性的影響。

水分是一個(gè)重要的參數(shù)，例如可能對(duì)混合粉末的壓片過(guò)程產(chǎn)生影響。如果混合粉末的水分過(guò)低（≤0.2%），片子的強(qiáng)度通常會(huì)降低。一般存在優(yōu)選的水分范圍，在這個(gè)范圍內(nèi)，可以獲得理想的強(qiáng)度，但是水分繼續(xù)增加，反而會(huì)降低強(qiáng)度。因此，需要小心評(píng)估生產(chǎn)車(chē)間的環(huán)境濕度。濕度隨季節(jié)的變化可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量造成負(fù)面影響，尤其是處于熱帶氣候地區(qū)的夏天的情況。

除此之外，對(duì)于某些水合物，需要注意保證濕度不能過(guò)低，以避免出現(xiàn)相轉(zhuǎn)變。例如，泡騰片需要在低濕度下生產(chǎn)（通常是10%RH），因此需要注意水合物型式的API是否發(fā)生脫水。但是，大多數(shù)情況都是考慮，如何在生產(chǎn)過(guò)程中保護(hù)對(duì)水分敏感的API，這需要對(duì)壓片過(guò)程的影響進(jìn)行評(píng)估。有研究報(bào)道，水分僅變化0.3%，將對(duì)片重差異，壓片壓力，脫模壓力和粘沖頻率造成負(fù)面影響。

一些標(biāo)準(zhǔn)固體制劑的生產(chǎn)工藝將使得處方暴露于高溫（熱熔制粒、流化床干燥、薄膜包衣）、高濕（濕法制粒、噴霧干燥或高壓（直壓，壓片）。這些條件可能使敏感API變得不穩(wěn)定，降解增加。在含有對(duì)水敏感API的制劑生產(chǎn)工藝中最小化水分的水平似乎是符合邏輯的。這可以通過(guò)避免濕法制粒來(lái)實(shí)現(xiàn)，這種工藝一般需要添加大量的水，例如20~50%。雖然其中大部分的水分可以隨后在流化床干燥過(guò)程中除去，但對(duì)于任何對(duì)濕度敏感的API仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。除了濕法制粒，流化床干燥和水溶性薄膜包衣過(guò)程對(duì)水合物/非水合物體系來(lái)說(shuō)也是重大的挑戰(zhàn)。反過(guò)來(lái)說(shuō)，采用直接壓片、干法制粒或采用更不常見(jiàn)的熱熔制?？梢燥@著減小水分敏感藥物的工藝風(fēng)險(xiǎn)。最為簡(jiǎn)單和便宜的方法便是粉末直壓，但是許多API的流動(dòng)性差、堆密度小或者容易發(fā)生分離，使得這種方法不可行。此外，粉末直壓工藝的處方中通常只能含有30%~40%的可壓性差的API。這種情況下通常使用干法制粒。Gupte等人評(píng)估了各種低水分級(jí)稀釋劑，即甘露醇（Pearlitol 300 DC，Pearlitol 160C）或微晶纖維素（Avicel PH200 LM，Avicel PH112），在干法制粒壓片工藝的使用情況。所采用的API具有高度結(jié)晶性且流動(dòng)性差。他們發(fā)現(xiàn)，甘露醇/ Avicel（75/25％w / w）的混合物顯示出最佳的加工性能，并且在長(zhǎng)期儲(chǔ)存時(shí)表現(xiàn)出較低的水分含量，這可以使對(duì)濕度敏感的API具有更好的穩(wěn)定性。

大多數(shù)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑在固態(tài)下不穩(wěn)定，會(huì)快速水解（脫酯化）形成二酮哌嗪（DKP）環(huán)化產(chǎn)物。采用這種改進(jìn)處方后的片劑制備ACE抑制劑依那普利，可以在相對(duì)較低的工藝濕度下生產(chǎn)。Gu等人證明，另一種ACE抑制劑，鹽酸莫昔普利，通過(guò)濕法制粒工藝生產(chǎn)比通過(guò)直接壓片生產(chǎn)的制劑更加穩(wěn)定，這與一般的認(rèn)知截然相反。作者推測(cè)堿性的輔料對(duì)降解途徑有影響，可以對(duì)該API產(chǎn)生穩(wěn)定作用。與推測(cè)相反，他們發(fā)現(xiàn)所有堿性的輔料實(shí)際上都加速了干燥狀態(tài)的降解。然而，當(dāng)工藝變更為為濕法制粒時(shí)，它們能夠顯著增強(qiáng)穩(wěn)定性。他們認(rèn)為，在濕法制粒過(guò)程中，堿性的輔料中和了顆粒外表面的酸性API，并可能形成了某種形式的陽(yáng)離子鹽（莫西普利本質(zhì)上是兩性離子，可以同時(shí)形成陰離子和陽(yáng)離子鹽），這些鹽與鹽酸鹽相比，穩(wěn)定性更好。從這個(gè)例子可以看出，工藝對(duì)穩(wěn)定性的影響可能相對(duì)復(fù)雜。研究者必須對(duì)穩(wěn)定性研究中可能出現(xiàn)的意外結(jié)果保持開(kāi)放態(tài)度。對(duì)于具有不穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)的藥物，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中投入充足的時(shí)間評(píng)估不同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行評(píng)價(jià)通常是有意義的。

熱熔造粒是一種無(wú)溶劑生產(chǎn)工藝，已開(kāi)始受到更多關(guān)注。其可以作為對(duì)水不穩(wěn)定API的生產(chǎn)工藝。這些作者提出，熱熔造粒過(guò)程中API的穩(wěn)定性增強(qiáng)，可能是由于熔融的疏水性輔料涂覆在API表面，這可以使環(huán)境水分的滲入最小化。熱熔造粒工藝會(huì)形成更少的多孔顆粒，這進(jìn)一步使水進(jìn)入的可能性最小化。以依那普利為例，API和酸性輔料的緊密結(jié)合，例如，硬脂酸，可以產(chǎn)生更酸性的環(huán)境。從而穩(wěn)定API。

使用具有防潮性能的聚合物形成功能性的包衣，例如eudragit L30 D-55（甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物），Sepifilm LP014（hypromellulose /微晶纖維素/硬脂酸）或Opadry AMB（聚乙烯醇），可以阻止水分進(jìn)入片核。然而，水吸附的速率和絕對(duì)程度受片芯處方的影響。例如，Opadry AMB形成的薄膜衣顯示出最強(qiáng)的吸附和保留水分的能力，可能對(duì)片芯具有保護(hù)作用。但即使是這些“保護(hù)性”包衣，也會(huì)在2天內(nèi)與環(huán)境的水分達(dá)到再平衡?？傊?，對(duì)于水解不穩(wěn)定的藥物，不同的生產(chǎn)工藝具有改善穩(wěn)定性的潛力。雖然包裝涉及的機(jī)理通常是隔離水分，考慮不同的包裝形式更為重要。

包裝的主要作用是保護(hù)產(chǎn)品免受環(huán)境水分的影響。藥品的物理化學(xué)穩(wěn)定性取決于包裝內(nèi)環(huán)境的相對(duì)濕度。為了在藥品的貨架期內(nèi)評(píng)估包裝的RH，測(cè)定包裝過(guò)程中的濕度非常重要。這受到藥品內(nèi)的水分和包裝頂空部分中的水分的影響。在包裝之前立即控制產(chǎn)品中的水分通常會(huì)對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生明顯的影響。有趣的是，建立藥品的含水量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)似乎作用有限，并且有人要求用水活度控制來(lái)取代這種測(cè)試。然而，更為重要的是，要注意藥物產(chǎn)品可以迅速地與新環(huán)境建立新的平衡，因此必須在包裝之前立即進(jìn)行測(cè)試，這樣的測(cè)試結(jié)果可能才會(huì)對(duì)將來(lái)的穩(wěn)定性預(yù)測(cè)有意義。包裝頂空部分內(nèi)的總水量取決于頂空體積和頂空中氣體的相對(duì)濕度/溫度。反過(guò)來(lái)，頂空體積直接取決于包裝尺寸和填充藥物的大小。這與處于高度控制狀態(tài)的的包裝車(chē)間的RH /溫度形成對(duì)比。有趣的是，Waterman和MacDonald認(rèn)為產(chǎn)品中的水總量大大超過(guò)了頂空中的水分含量。

包裝的保護(hù)能力通常用水分蒸氣透過(guò)率（MVTR）表示。通常，雙鋁泡罩提供最好的保護(hù)（0.001毫克/天），然后是Aclar UltRx 3000泡罩（0.018毫克/天），PVDC泡罩（0.230毫克/天），PVC泡罩的保護(hù)效果最差（1.187毫克/天）。HDPE瓶的MVTR值在0.15mg /天（40ml）和0.521mg /天（180ml）之間。然而，任何瓶子都存在的關(guān)鍵漏洞，即密封處；如果使用螺旋蓋頂蓋，那么水分滲入可能是顯著的。通常，包裝提供的屏障保護(hù)越好，則成本越高。

干燥劑對(duì)產(chǎn)品的貨架期有積極影響。最普遍的干燥劑是硅膠，礦物粘土和分子篩，它們都各有利弊。分子篩在低RH環(huán)境中具有高容量并且可以快速降低包裝內(nèi)的水分含量，但是當(dāng)RH值更高時(shí)它們的容量是有限。因此，它們?cè)跐B透性包裝中的使用通常受到限制。幾種計(jì)算機(jī)模擬方法，包括ASAP建模，已被用于模擬干燥劑對(duì)藥物產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。

總之，開(kāi)發(fā)不穩(wěn)定的藥物需要嚴(yán)格控制原材料、配方、工藝以及包裝。一個(gè)有趣的選擇是采用建模來(lái)指導(dǎo)和支持藥物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)。

注：本文譯自Methodology of oral formulation selection in the pharmaceutical industry，European Journal of Pharmaceutical Science 87 (2016)136-163, 3.2 Drugs with limited stability。鑒于筆者水平，難免有疏漏錯(cuò)誤之處，請(qǐng)讀者不吝指正。特別鳴謝藥事縱橫編輯Duke。