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為保證口服固體制劑的體外溶出試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，除了溶出度儀需要進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證和性能確認(rèn)外，還應(yīng)對(duì)溶出方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，溶出方法驗(yàn)證主要包括兩個(gè)部分，即溶出過(guò)程（溶出參數(shù)）的驗(yàn)證和數(shù)據(jù)分析的驗(yàn)證。

溶出過(guò)程的驗(yàn)證主要是評(píng)估供試品溶液制備的精密度和耐用性。數(shù)據(jù)分析的驗(yàn)證包括專(zhuān)屬性、線性和范圍、精密度、準(zhǔn)確度/回收率、耐用性和溶液穩(wěn)定性，數(shù)據(jù)分析的驗(yàn)證主要是測(cè)定方法的準(zhǔn)確性和耐用性。

1、溶出過(guò)程（溶出參數(shù)）的驗(yàn)證

1.1溶出過(guò)程主要包括介質(zhì)的配制、介質(zhì)溫度、介質(zhì)體積、轉(zhuǎn)速、取樣時(shí)間點(diǎn)、取樣量、補(bǔ)液量（如有需要）等。一般驗(yàn)證介質(zhì)是否脫氣、介質(zhì)溫度浮動(dòng)、轉(zhuǎn)速浮動(dòng)、表面活性劑用量等。下表為例：

1.2溶出液的濾膜吸附試驗(yàn)

根據(jù)前期的濾膜吸附預(yù)實(shí)驗(yàn)篩選的濾膜，重新對(duì)所用濾膜進(jìn)行濾膜吸附試驗(yàn)。

對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)溶液，比較過(guò)濾溶液（棄去的適當(dāng)體積后）和未過(guò)濾溶液的含量測(cè)定結(jié)果；對(duì)于樣品溶液，比較過(guò)濾（棄去適當(dāng)體積后）、離心、未過(guò)濾樣品溶液的含量測(cè)定結(jié)果。一般吸附率小于2%，認(rèn)為濾膜對(duì)溶液無(wú)吸附作用。

2、數(shù)據(jù)分析（以色譜參數(shù)為例）的驗(yàn)證

2.1專(zhuān)屬性

空白輔料是指除了活性成分外的所有輔料和包衣材料空白輔料的干擾可以通過(guò)加標(biāo)的空白輔料進(jìn)行評(píng)估，加標(biāo)空白輔料指稱(chēng)取一定量的空白輔料混合物，用溶出介質(zhì)溶解或分散至試驗(yàn)濃度，再加入已知量的原料藥溶液。優(yōu)選在37℃條件下進(jìn)行，通過(guò)與試驗(yàn)濃度的對(duì)照品溶液對(duì)比計(jì)算干擾量，干擾量不能超過(guò)2%。

一般是進(jìn)空白溶液、空白輔料溶液、加標(biāo)空白輔料溶液；對(duì)比色譜圖或者吸光度，看是否有干擾。

2.2線性與范圍

線性一般通過(guò)制備系列濃度的對(duì)照品溶液，藥物濃度范圍為低于藥物溶出釋放過(guò)程中的最低點(diǎn)濃度至高于藥物溶出釋放過(guò)程中最高點(diǎn)的濃度，一般至少包括5個(gè)濃度點(diǎn)。通常情況下，系列濃度溶液由同一儲(chǔ)備液配制得到，并且不得超過(guò)方法的線性范圍以及儀器的測(cè)量范圍。

線性方程一般通過(guò)最小二乘法計(jì)算，相關(guān)系數(shù)（R2≥0.98），此外，y軸截距應(yīng)接近于0。

2.3準(zhǔn)確度/回收率

準(zhǔn)確度/回收率一般通過(guò)制備含有藥物和制劑中組成成分（如輔料、包衣材料、膠囊殼）的多規(guī)格樣品建立的，濃度的下限為藥物釋放時(shí)預(yù)期濃度的最低值，上限為預(yù)期濃度的最高值。準(zhǔn)確度/回收率可以結(jié)合線性一起進(jìn)行測(cè)定，可以采用標(biāo)準(zhǔn)品加入法。在此之前，過(guò)濾器的評(píng)估應(yīng)該已經(jīng)完成，而且藥品在玻璃上的吸附已經(jīng)排除。緩釋制劑回收率范圍采用濃度下限、100%點(diǎn)、濃度上限；速釋制劑回收率范圍一般為溶出度限度的±20%，如本品溶出度限度定為80%，一般回收率范圍為60%、80%、100%。

2.4溶液穩(wěn)定性

標(biāo)準(zhǔn)溶液貯藏在能確保其穩(wěn)定性的條件下，應(yīng)在指定的時(shí)間內(nèi)分析標(biāo)準(zhǔn)溶液的穩(wěn)定性，在每個(gè)時(shí)間間隔使用新配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行比較，標(biāo)準(zhǔn)溶液穩(wěn)定性可接受的范圍受濃度的影響，通常是預(yù)期最終濃度的98%-102%。

樣品溶液一般在室溫下貯存，樣品應(yīng)在指定時(shí)間段進(jìn)行分析，與最初分析的樣品溶液進(jìn)行比較，樣品溶液穩(wěn)定性通常的可接受范圍98%-102%，，如果溶液不穩(wěn)定，需要考慮溫度（需要冷藏）、避光、以及容器材料（塑料或玻璃）。

2.5精密度

2.5.1重復(fù)性

推薦重復(fù)性測(cè)定用覆蓋濃度范圍的九個(gè)確定的濃度點(diǎn)（三個(gè)濃度點(diǎn)，每個(gè)濃度點(diǎn)重復(fù)制備三份樣品）或在100%測(cè)試濃度點(diǎn)至少制備6份樣品溶液進(jìn)行測(cè)試，可接受的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)為RSD<2%。通過(guò)采用質(zhì)量完好的制劑或與制劑相等組成（原料+輔料）的溶解步驟的獨(dú)立單元進(jìn)行溶解步驟重復(fù)性的證明。

2.5.2中間精密度

由同一實(shí)驗(yàn)室另一分析人員使用不同分析儀器進(jìn)行，按重復(fù)性試驗(yàn)步驟操作。

使用相同濃度，在任何兩個(gè)條件之間溶出結(jié)果平均值的差，在單點(diǎn)的溶出小于85%點(diǎn)，差值不能超過(guò)10%，大于85%的時(shí)間點(diǎn)，差值不能超過(guò)5%。

2.6耐用性

將色譜條件中的參數(shù)作適度變化后，如色譜條件中的流速、柱溫、流動(dòng)相組成比例、波長(zhǎng)及色譜柱的廠家等參數(shù)作微小調(diào)整對(duì)測(cè)定結(jié)果基本不會(huì)產(chǎn)生顯著性影響。

下表為例：

以上僅個(gè)人工作經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，如有不同意見(jiàn)，歡迎交流。

參考文獻(xiàn)：

1. USP <1092> THE DISSOLUTION PROCEDURE: DEVELOPMENT AND VALIDATION

2. 2015版中國(guó)藥典