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今天，藥審中心發(fā)布了《仿制口服片劑功能性刻痕設(shè)計(jì)和研究的一般要求》征求意見稿，全文如下。

為了完善仿制藥注冊申請的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，我中心參考各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)的技術(shù)要求并結(jié)合中國藥典及國內(nèi)仿制藥研發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀，組織起草了《仿制口服片劑功能性刻痕設(shè)計(jì)和研究的一般要求》，擬為帶有功能性刻痕的仿制口服片劑的研發(fā)、申報和上市后變更提供技術(shù)參考，現(xiàn)向社會各界公開征求意見。
社會各界如有意見，請于2019年8月2日前通過電子郵箱反饋。
聯(lián)系人：陳思 石靖 
郵箱： chens@cde.org.cn；shij@cde.org.cn

仿制口服片劑功能性刻痕設(shè)計(jì)和研究的一般要求

帶有功能性刻痕的片劑（可分割的刻痕片）是指帶有一道或多道刻痕，以便于進(jìn)行劑量分割的片劑。研究顯示刻痕線的存在與否及其形狀、深度，刻痕片的形狀、大小、厚薄、曲率均可能影響片劑分劑量的準(zhǔn)確性，進(jìn)而影響患者臨床使用時的安全性和便利性。為了完善仿制藥注冊申請的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，我中心參考各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)的技術(shù)要求并結(jié)合中國藥典及國內(nèi)仿制藥研發(fā)與生產(chǎn)現(xiàn)狀，制定技術(shù)要求如下：

一、仿制口服片劑功能性刻痕的設(shè)計(jì)

根據(jù)《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告》對于仿制藥的定義：即具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。相同的刻痕特征可以保證患者使用仿制片劑時能夠采用與原研藥品（參比制劑）相同的方式進(jìn)行片劑的分割，因此為了充分的保證臨床使用中的可替換性，仿制片劑的功能性刻痕應(yīng)該與參比制劑保持一致。如參比制劑未帶功能性刻痕設(shè)計(jì)，仿制片劑不建議設(shè)計(jì)刻痕。

1.1對于已申報的仿制片劑，說明書中如明確描述需進(jìn)行分劑量使用的情況，比如有“可掰開服用”或“半片”的描述,如申報產(chǎn)品未參照參比制劑設(shè)計(jì)功能性刻痕，應(yīng)增加刻痕并進(jìn)行相關(guān)的研究，符合要求方能獲得批準(zhǔn)。如說明書中未明確，可在藥品批準(zhǔn)上市后進(jìn)一步完善相關(guān)的研究。

1.2本技術(shù)要求發(fā)布之后申報的品種，仿制片劑的功能性刻痕應(yīng)該與參比制劑保持一致。

1.3按照一致性評價申報的品種，研究要求同上述仿制片劑。

二、刻痕片的體外研究

2.1基本要求

分割方式的選擇：必須進(jìn)行手工分割方式的考察，同時采用一種

機(jī)械的分割方式進(jìn)行考察，如切片器、刀等，以保證不同原理的分割條件下產(chǎn)品均能夠符合要求。

研究用樣品：產(chǎn)品開發(fā)過程中的各階段的代表性樣品均應(yīng)進(jìn)行研究。多規(guī)格的產(chǎn)品對于帶有功能性刻痕的各個規(guī)格均應(yīng)進(jìn)行研究。

總體質(zhì)量：分割后的部分的質(zhì)量應(yīng)能符合整片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.2速釋片劑的考察要求

2.2.1重量差異或含量均勻度：根據(jù)《中國藥典》2015年版四部的要求，若片劑分割后部分的理論劑量小于25mg或主藥含量占比小于25%，應(yīng)進(jìn)行含量均勻度的檢查。其他情況則可通過分割后部分的片重差異考察單位劑量均勻性。上述檢測時應(yīng)注意，測試時取每個片子中一個分割部分進(jìn)行測試，其他部分不用。

2.2.2分割重量損失：取15整片，在整片片劑擬定硬度范圍的上限和下限處分別檢測，分割后部分(二分片共30個半片，三分片共45個三分片)與15整片相比，重量損失應(yīng)控制在3.0%以內(nèi)，掰片過程中的藥片碎屑不應(yīng)參與計(jì)算重量損失。

2.2.3脆碎度：分割后的部分在整片片劑擬定硬度范圍的上限和下限處分別進(jìn)行脆碎度檢查，結(jié)果應(yīng)符合《中國藥典》2015年版四部脆碎度檢查的要求。

2.2.4 溶出度：分割后的部分應(yīng)進(jìn)行溶出測試，溶出結(jié)果應(yīng)符合成品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，測試樣品量應(yīng)不少于12個分割后的單位。

2.3 緩控釋片劑 

2.3.1使用骨架緩釋技術(shù)的片劑除應(yīng)滿足上述速釋制劑的相關(guān)要求外，還應(yīng)在整片片劑擬定硬度范圍的上限和下限處分別取分割后部分與整片檢測溶出曲線，比較相似因子（f2），應(yīng)符合要求。

2.3.2使用包衣后壓片技術(shù)的片劑（即微丸壓片的產(chǎn)品）除滿足上述速釋制劑的相關(guān)要求外，還應(yīng)檢測分割后部分的溶出曲線，與壓片前的微丸、壓片后的整片比較相似因子（f2），應(yīng)符合要求。

一般而言，溶出曲線測定應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的介質(zhì)中進(jìn)行，測試樣品量應(yīng)不少于12個分割后的單位。

2.4 穩(wěn)定性研究 

推薦考察分割后部分在25℃±2℃/60%RH±5%RH條件下90天的穩(wěn)定性。

也可根據(jù)產(chǎn)品的貯藏條件、包裝形式、臨床使用情況，參考《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，擬定合理的穩(wěn)定性考察條件和時限，必要時在說明書中加以規(guī)定。

2.5 變更研究

帶有功能性刻痕的片劑如進(jìn)行處方工藝的變更，由于處方工藝的變更可能影響刻痕的可分割性，在進(jìn)行變更研究時應(yīng)同時參考上述要求，比較變更前后刻痕片的分割能力，作為評價變更前后產(chǎn)品質(zhì)量差異的一部分重要數(shù)據(jù)。

增加或刪除刻痕的變更，首先需結(jié)合參比制劑的刻痕特征確認(rèn)增加或刪除刻痕的合理性以及必要性。由于增加和刪除刻痕可能涉及處方和工藝的變更，應(yīng)該根據(jù)《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等技術(shù)要求，進(jìn)行變更程度的評估，并進(jìn)行相應(yīng)的研究。對于增加刻痕的情況，同時需要進(jìn)行刻痕片的分割能力考察。如果處方和工藝變更評估后歸類為“重大變更”，則需考慮進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

主要參考資料 

[1]FDATabletScoring:Nomenclature,Labeling,andDataforEvaluation.[2]FDAMAPP5223.2ScoringConfigurationofGenericDrugProducts. [3]FDAANDASubmissions:Refuse-to-ReceiveStandards.

[4]EPSubdivisionoftablets. 

[5]WHOPharmaceuticaldevelopmentofmultisource(generic)pharmaceuticalproducts-pointtoconsider.