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容器密封性(CCIT –Container Closure Integrity Test)，顧名思義就是檢查容器（內包材）的密封性（完整性，泄漏情況）。

容器密封性測試主要分為物理的（Physical CCIT）和微生物測試（Microbial CCIT）。測試方法包括常見的亞甲基藍染色，真空衰減，激光，微生物侵入法等等。方法選擇時，則需考慮各種因素，如包裝本身、包裝內容物、密封組件的匹配、方法本身的特點、檢出限等。

一些對濕度高度敏感的藥物（例如用于吸入的干粉）則需要具有高靈敏度的完整性測試。

傳統(tǒng)的一般檢測方法有很大的漏洞空白。制造者需要自己學習并升級/搭配測試方法，完整的密封性測試決定藥物產(chǎn)品的最終質量！

藥品容器封閉完整性測試的高風險導致它受到嚴格監(jiān)管。主要機構有FDA（美國）和 EMA（歐洲）。

2008 年，美國 FDA 發(fā)布了針對整個生命科學行業(yè)（制藥公司、獸醫(yī)藥品和制造無菌醫(yī)療產(chǎn)品的公司）的新指南，該指南要求該領域進行可靠的物理測量以確保適當?shù)腃CI。

然而在實踐中，F(xiàn)DA 的新指南、歐洲的生產(chǎn)規(guī)范指南、甚至是無菌醫(yī)藥產(chǎn)品制造規(guī)定，這三大指南，都沒有具體的方法建議。只是給予制藥商既定義務：必須確保“容器封閉系統(tǒng)能夠保持其微生物屏障的完整性，從而確保藥品在整個保質期內的無菌性”。

盡管官方法規(guī)通常沒有詳細描述如何進行 CCI 測試。但美國藥典處理了這個問題，并在 2016 年提出了一項新的指南：USP <1207>。該指南重點關注無菌和重要醫(yī)藥產(chǎn)品（例如小瓶和注射器），其分為 3 章：

■ 1207.1：包裝完整性和測試方法選擇

■ 1207.2：包裝完整性泄漏測試方法

■ 1207.3：包裝密封質量測試方法

USP <1207> 并未描述出所有的方法，總共只介紹了三種：真空衰減法、高壓放電法和激光法。但為評估各種流行的潛在方法提供了良好的概述和指導。

用于包裝完整性測試的各種測試方法的初始列表已在 90 年代末發(fā)行。當時的報告范圍非常狹窄，建議通過直接將其與微生物入侵測試進行比較來驗證化學 - 物理泄漏。

該概率性測試方法依賴于具有隨機結果的一系列順序發(fā)生和 / 或同時發(fā)生事件。研究結果與需要大樣本和精確測試條件控制的不確定性有關。

如圖 1 所示，臨界泄漏尺寸為 0.2 μm，分別為 6•10-6 mbar l/s。該值被廣泛地用作所謂的 MALL（最大允許泄漏水平）。此外，該圖表顯示，2 μm 的泄漏已經(jīng)導 致藥物污染的風險接近 70％。

圖1

然而，這些研究已經(jīng)證明，經(jīng)典的概率性測試方法依然有很多漏洞。比如微生物侵入測試以及藍染料測試方法。如圖 2 所示，染料侵入測試 僅有約 70％ 的機會檢測到 10μm 的泄漏。任何低于 5μm 的泄漏都或多或少是不可檢測的。

圖2

在包裝的早期開發(fā)階段（“包裝設計階段”），供應商有義務確保包裝在設計上能夠保證無菌。因此，需要對包裝進行 0.2 μm 范圍內的缺陷測試，分別為 6•10-6 mbar l/s (MALL)。這些是目前對裝滿藥物的容器的穩(wěn)定性和質量控制的要求。

完整 性測試主要在 2 至 20μm 的缺陷尺寸范 圍內進行。其主要原因是可用方法在合理 的測試時間內檢測較小缺陷的可行性。當 處理以 120 至 600 份 / 分鐘的速度運行的 生產(chǎn)線的 100％ 檢查時，允許的缺陷尺寸 有時甚至增加到顯著更高的水平。生產(chǎn)單元的檢測限 (LOD) 定義為成本、技術和產(chǎn)品之間基于風險的決策。為了補償這種基于風險的方法，進行額外的離線樣品測試， 以達到 1 至 10μm 范圍內更嚴格的規(guī)格。這也適用于在實驗室測試中進行的穩(wěn)定性測試。

同樣，靈敏度比測試時間更重要。圖 3給出了制藥行業(yè)中各種不同包裝 和藥物類型的粗略區(qū)別。并非所有測試方 法都可用于所有類型的包裝以及所有類型 的藥物。除了下面提到的包裝類型的特征 之外，諸如包裝的透明性和其導電性之類 的特征在選擇正確的完整性測試方法方面 也起著重要作用。

圖3

普發(fā)真空提供各種不同的泄漏測試方 法，以解決制藥行業(yè)面臨的眾多挑戰(zhàn)，因為沒有一種解決方案適合與特定產(chǎn)品相關 的所有不同挑戰(zhàn)。普發(fā)真空可在 CCIT 流 程定義和集成的整個期間為客戶提供支持， 并在 IQ/OQ（安裝認證 / 操作認證）方面 提供 GMP 支持，包括所有測試方法所需 的文檔。以下概述可以初步了解普發(fā)真空 的泄漏測試方法組合。

氦質譜法

普發(fā)真空氦氣泄漏檢測解決方案非常適合制藥行業(yè)的 MALL 測試。為了確 保正確的測量，在測量期間管理示蹤氣 體濃度是非常重要的。處理小瓶或其他 密封包裝時，這一點尤其棘手。因此， 普發(fā)真空提供完整的解決方案，包括示蹤氣體處理和充入以及根據(jù)不同的包裝和 測試室進行調整。

質量提取法

我們 USP <1207> 和 ASTM (F-3287- 17) 認可的 Mass Extraction 技術的工作原理是基于稀薄氣流。測試在真空條件下進 行，以獲得更高的靈敏度。這種專利技術類型的測試特別適用于藥品包裝，如輸液 袋、密封袋或玻璃瓶。使用該方法可以檢測到更大的缺陷和小至 1 μm 的缺陷。因此，該技術適用于實驗室應用以及在生產(chǎn) 環(huán)境中的使用，允許穩(wěn)定性控制以及自動 100％ 測試（也在內聯(lián)機器中）。美國的 FDA 實驗室和主要的制藥公司已經(jīng)使用質量提取儀器超過 10 年。

發(fā)射光譜法

用于 AMI 測試系統(tǒng)的普發(fā)真空發(fā)射光 譜法使用不需要示蹤氣體的專利工藝測量 密封性。相反，該方法使用包裝內部空腔 中的現(xiàn)有氣體混合物在擴展的測量范圍內 進行高靈敏度測試。因此，AMI 具有區(qū)分 藥物產(chǎn)品典型的氣體種類的能力。該程序 具有很大的靈活性，可以測試各種不同的 包裝類型，如泡罩包裝、密封袋、藥水瓶 和塑料瓶，也可以同時測試多個樣品。

AMI 的廣泛測量范圍提供比傳統(tǒng)測試 更高的靈敏度，從低至 1•10-6 mbar l/s 的 0.5 μm（和更?。┑南鄳孤┞书_始， 但也可以識別粗略泄漏，例如完全打開的 容器。因此，AMI 設備可以在一個設備 中執(zhí)行粗略和精細的泄漏測試。無論什么 用戶，該程序都能提供具有高重復性的確 定性測試結果，并且具有 USP 1207.1 范 圍內的可靠性和準確性。它可以在生產(chǎn)測 試期間用于實驗室測試以及 IPC（過程控制）。根據(jù)包裝的不同，同時也可對多個 部件進行同步測試。