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自1998年第一份混合均勻性指導(dǎo)原則開始，關(guān)于藥物混合均勻性取樣方法以及接受標(biāo)準(zhǔn)的討論就從未停止過，隨著討論的不斷深入工業(yè)界對產(chǎn)品的質(zhì)量控制亦走向越來越科學(xué)的方向。

 

FDA初代指導(dǎo)原則

 

1999年8月，美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 發(fā)布了一份名為“Guidance for Industry, ANDAs: Blend Uniformity Analysis”的指導(dǎo)原則， 專門用于指導(dǎo)ANDA 產(chǎn)品的開發(fā)，其中詳細(xì)的列出了混合均勻度抽樣和驗收標(biāo)準(zhǔn)，然NDA的亦同樣用該方法進(jìn)行混合均勻度的評價。該方法是獨立于USP成品放行之外的過程檢測方法，并在其中提到只要產(chǎn)品不符合混合均勻性要求無論最終產(chǎn)品是否符合含量均勻度要求該批產(chǎn)品最終都不得放行。產(chǎn)生上述矛盾的根本問題在于混合取樣問題（取樣器相關(guān)的混合采樣錯誤問題）和分析方法不足（混合樣品分析過程中的稱重誤差），然該指導(dǎo)原則中提到的混合均勻度限度依然被國內(nèi)眾多藥企所奉行。

 

PQRI腦洞大開

 

通常而言，最終制劑的含量均勻性很大程度上取決于混合機內(nèi)粉體的均勻性，然對于存在潛在分層風(fēng)險的物料而言混合器內(nèi)的均勻性則很難確保最終制劑的含量均勻性?；?9指導(dǎo)原則中過程檢測和放行測試矛盾問題，2000年產(chǎn)品質(zhì)量研究院（PQRI混合均勻性工作組(BUWG)) 就ANDA和NDA向FDA提交了一份提案，建議對采用最終混合取樣和過程中劑量單位使用分層抽樣相結(jié)合的方法來評價混合均勻性，99指導(dǎo)原則與2002年被FDA召回。次年FDA發(fā)布了“Guidance for Industry ：Powder Blends and Finished Dosage Units—Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment” 由此開啟了以過程分層取樣來評價混合均勻性的重要跨越。分層取樣評估混合均勻性優(yōu)勢主要體現(xiàn)在如下幾個方面：

 

1.該方法可以對產(chǎn)品的同質(zhì)性進(jìn)行精確的度量。

2.該方法消除了與取樣器采樣相關(guān)的錯誤問題。

3.該方法提供了可靠、準(zhǔn)確的產(chǎn)品質(zhì)量信息。

4. 該方法消除了混合樣品分析過程中的稱重誤差。

5. 該方法消除了在隔離環(huán)境中生產(chǎn)的有毒或強效藥物混合取樣的安全問題。

6. 該方法可以解釋了混合后物料在壓片或灌裝過程中潛在分離行為。

分層取樣檢測的方法對后續(xù)控制策略產(chǎn)生了顯著的影響，下圖可以很好的說明03版指導(dǎo)原則的關(guān)鍵性突破。

該指導(dǎo)原則測試方案流程如下：

 

1.混合器內(nèi)粉體測試

1.1 至少10個具有代表性的不同取樣位置，每個位置三份樣品，每份樣品1-3倍制劑當(dāng)量（超出3倍則需要合理解釋）

1.2 每個位置測量一份樣品，若RSD≤5.0且單點值在均值±10%范圍（例如均值為95%，則范圍為85%-105%，而非95%±9.5%）之內(nèi)則通過測試，進(jìn)行下一工序開始分層取樣（若第一份未通過測試，測試第二份和第三份，根據(jù)調(diào)查結(jié)果確定是否進(jìn)入下一工序）

 

2.分層取樣測試

2.1 分層取樣20個時間位置點，每個點至少取樣7個單位，每個點測試3個單位（單點結(jié)果進(jìn)行片重校正），若：20*3的RSD≤6.0，且20個取樣位置點三份均值在90%-110%且單點含量值在75%-125%，則可判定為混合均勻，反之每個點需要額外至少測4份并滿足上述條件則可判定混合均勻。

上圖綠色區(qū)域則是分層取樣評價粉體混合均勻度的核心所在，增加過程分層取樣點（20*7），相較于99版指導(dǎo)原則若產(chǎn)品混合均勻度不滿足紅色區(qū)域時該批產(chǎn)品則視為失敗批而言2003版本則給予這種現(xiàn)象一個進(jìn)一步判斷的空間，即表明該指導(dǎo)原則側(cè)重于以分層取樣數(shù)據(jù)來最終判斷粉體是否混合均勻。

 

2003版指導(dǎo)原則中建議在產(chǎn)品展示和工藝驗證批次的生產(chǎn)過程中采用混合器內(nèi)取樣和過程中劑量單位分層抽樣相結(jié)合的方法，以證明共混物的均勻性，方法如下。

 

混合器內(nèi)取樣：在混合器內(nèi)至少選擇10個取樣位置進(jìn)行取樣，每個位置至少取3份樣品。取樣位置必須仔細(xì)選擇以代表混合不良行為發(fā)生的潛在區(qū)域。

例如，在翻滾攪拌機(如v型攪拌機、雙錐攪拌機或滾筒攪拌機)中，應(yīng)從攪拌機軸線上至少2個深度處選擇樣品。對于對流混合器(如帶狀混合器)，應(yīng)特別注意取樣位置和取樣量的統(tǒng)一，包括拐角和排放區(qū)域(建議至少20個位置，以充分驗證對流混合器)。

 

過程分層取樣：在整個壓片或填充操作過程中，確定至少20個取樣點。采樣點必須仔細(xì)選擇，以覆蓋壓片或填充過程中的重大事件(例如料斗的轉(zhuǎn)換)，包括壓片或填充操作開始和結(jié)束時的樣本，每個部位至少取7個劑量單位。

 

ISPE優(yōu)化升級

 

2013年8月服役10年之久的“Guidance for Industry ：Powder Blends and Finished Dosage Units—Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment”退出歷史舞臺，主要原因在于03版本指導(dǎo)原則雖然在混合器內(nèi)取樣時已經(jīng)關(guān)注了取樣點的重復(fù)性但未對同一取樣點的均勻性進(jìn)行分析于此同時雖然采用了重復(fù)樣品但在混合均勻性評估時僅僅用了其中一組數(shù)據(jù)。FDA則認(rèn)為應(yīng)對所有的不同位置的重復(fù)取樣樣品均應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，該統(tǒng)計學(xué)分析可證明粉體是均勻的同時取樣位置的變動對檢測結(jié)果不產(chǎn)生顯著性影響。

 

基于上述考慮ISPE(國際制藥工程協(xié)會)于2014年在03版的指導(dǎo)原則之上修訂產(chǎn)生了“Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance”。相較于03版指導(dǎo)原則該建議主要優(yōu)化了混合器內(nèi)樣品混合均勻性可接標(biāo)準(zhǔn)，并初步提出基于混合器內(nèi)物料混合均勻性、過程分層取樣均勻性以及終產(chǎn)品含量均勻度三者數(shù)據(jù)之間的關(guān)聯(lián)性嘗試建立以分層取樣數(shù)據(jù)作為終產(chǎn)品含量均勻度放行的重要思考。

如上圖所示，ISPE的取樣手法依然保留了03版的內(nèi)容，其中更新了對于混合器內(nèi)混合均勻性樣品進(jìn)行BU進(jìn)行了 Stage2 （30個數(shù)據(jù)分析）的判斷并提高了Stage1的判斷限度5.0%→3.0%，并增加了分層取樣點密度（20個點→40個點）同時在判定標(biāo)準(zhǔn)中取消了重量校正的操作，直接以單點值（20*3）進(jìn)行結(jié)果判定這樣以來該分層取樣數(shù)據(jù)就能和放行的含量均勻度數(shù)據(jù)建立直接的相關(guān)性為后來在線放行的理念做了很好的鋪墊。

 

ASTM開啟統(tǒng)計時代

 

伴隨統(tǒng)計學(xué)在制藥領(lǐng)域的不斷應(yīng)用以及PAT技術(shù)的不斷推廣，粉體混合均勻性判斷也迎來屬于它的統(tǒng)計分析時代，F(xiàn)DA在廢止03版本是就以提及General Chapter <905>Uniformity of Dosage Units of the USP 并不是一個科學(xué)的測試方案，該結(jié)果亦不能用于外推到大量樣品以及不能評估取樣點內(nèi)部的均勻性問題。

 

基于此ASTM 推出ASTM E2709“Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with an Acceptance Procedure”和 ASTM E2810“Standard Practice for Demonstrating Capability to Comply with the Test for Uniformity of Dosage Units”ASTM 在取樣操作上保留03指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上增加了取樣量、檢測量的靈活性，操作者基于對自己產(chǎn)品的認(rèn)知制定靈活的取樣測試方案。

如上圖所示，ASTM E2810主要基于樣本量的均值以及SD值、置信水平以及概率界限來生成可接受限度表。上圖則表示在已知樣本量均值以及SD的條件下，95%概率曲線覆蓋范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)即可通過含量均勻度測試。

 

基于產(chǎn)品質(zhì)量過程控制的認(rèn)識，過程控制標(biāo)準(zhǔn)往往高于放行測試標(biāo)準(zhǔn)，以含量均勻度為例（假設(shè)均值X=100%，n=10或者30時）分別進(jìn)行<905>和E2810限度判定如下

放行測試是n=10時SD≤6.25（15/2.4）、n=30時SD≤7.5（15/2.4）即可，而在過程分層取樣中n=10的限度僅僅為2.91、n=30的限度僅為4.36(LB=90%LC條件下)，由此可見基于過程分層取樣控制限度比放行測試允許限度更為嚴(yán)格。

 

文末雜談

筆者對于2709和2810中相關(guān)統(tǒng)計學(xué)研究比較淺陋，僅處于簡單判斷層面的理解。然從整個的指導(dǎo)原則發(fā)展過程可知制藥工業(yè)的在線控制或者過程控制已經(jīng)發(fā)生了翻天覆地的變化，筆者經(jīng)常在專業(yè)論壇看見諸多戰(zhàn)友因BU取樣問題導(dǎo)致的結(jié)果不理想而困惑，才發(fā)現(xiàn)我們很多時候?qū)旌暇鶆蛐院秃烤鶆蚨鹊呐袛嘁廊煌Ａ粼谶^去式，就筆者本身而言在過往的項目開發(fā)中對此也是重視不夠，對最終結(jié)果的判斷也是缺乏科學(xué)根據(jù)，更多時參考前人留下經(jīng)驗方法，更有甚時為了所謂的BU檢測合格將取樣量一度提高到10倍的單位劑量。

 

分層取樣的操作在03版指導(dǎo)原則中建議在展示批(注冊批或工藝驗證批)進(jìn)行、在生產(chǎn)批也應(yīng)持續(xù)驗證，然目前我們很多企業(yè)在該方面的工作依然是相對薄弱的，當(dāng)然導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因是多方面的，一方面我們目前在產(chǎn)品轉(zhuǎn)移過程中很多時候是注重一次性的成功并未制定詳細(xì)的產(chǎn)品控制策略，另一方面對于該方面的重視不足，研究階段由于批量限制一般未進(jìn)行分層取樣考察，工藝轉(zhuǎn)移或者放大過程中過程取樣很多時候是為了確認(rèn)制劑單元重量的一致性并未采用單元含量測定來確認(rèn)混合工藝的均勻性和制劑含量均勻度。

 

于是查閱發(fā)現(xiàn)國內(nèi)相關(guān)的技術(shù)文件相對單薄僅有一份GBT5918-2008可參考其中也對CV值進(jìn)行控制(cv不得大于5%)?；谏鲜鏊伎家约澳壳皩υ擖c判斷的諸多困惑，筆者對混合均勻性的歷史做此簡文敘述以冀各位同行在對此引起關(guān)注進(jìn)而優(yōu)化藥品制造過程中的質(zhì)量控制策略。

 

備注：若文獻(xiàn)圖片顯示不清楚，讀者可去參考文獻(xiàn)中進(jìn)一步研究閱讀。

 

參考文獻(xiàn)

1. Evaluation of blend uniformity and content uniformity based on 2003 stratified sampling guidance and 1999 blend uniformity analysis guidance: product A.

2. Guidance for Industry ：Powder Blends and Finished Dosage Units—Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment

3. Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance 

4. Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810