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中間實驗階段是進(jìn)一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實驗室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題。雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會因?qū)嶒炆a(chǎn)的不同而改變，但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳反應(yīng)工藝條件，則可能隨實驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。因此，中試放大很重要。

 

實驗進(jìn)行到什么階段才進(jìn)行中試呢？至少要具備下列的條件：

 

一、中試的條件

 

小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠。

造作條件已經(jīng)確定，產(chǎn)品，中間體和原理的分析檢驗方法已確定。

某些設(shè)備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實驗已經(jīng)進(jìn)行，并有所需的一般設(shè)備。

進(jìn)行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。

已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。

已提出安全生產(chǎn)的要求。

 

二、中試放大的方法

 

1、經(jīng)驗放大法

主要是憑借經(jīng)驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來摸索反應(yīng)器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。

 

2、相似放大法

主要是應(yīng)用相似原理進(jìn)行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學(xué)過程的放大。

 

3、數(shù)學(xué)模擬放大法

是應(yīng)用計算機(jī)技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的方向。

此外，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即采用微型中間裝置替代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計數(shù)據(jù)。其優(yōu)點是費用低廉，建設(shè)快。

 

三、中試放大階段的任務(wù)

 

主要有以下十點，實踐中可以根據(jù)不同情況，分清主次，有計劃有組織地進(jìn)行。

 

1、工藝路線和操作方法的最終確定

特別當(dāng)原來選定的路線和單元反應(yīng)方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時，應(yīng)重新選擇其他路線，再按新路線進(jìn)行中試放大。

 

2、設(shè)備材質(zhì)和型號的選擇

對于接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇問題尤應(yīng)注意。

 

3、攪拌型式和攪拌速度的考察

反應(yīng)很多是非均相的，且反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在小試時由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質(zhì)問題不明顯，但在中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點，注意攪拌型式和攪拌速度對反應(yīng)的影響規(guī)律，以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。

 

4、反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究

試驗室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進(jìn)行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件。

 

5、工藝流程和操作方法的確定

要考慮使反應(yīng)和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序，簡化操作，提高勞動生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。

 

6、進(jìn)行物料平衡算

當(dāng)各步反應(yīng)條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就一些收率低，副產(chǎn)物多和三廢較多的反應(yīng)進(jìn)行物料衡算。反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達(dá)到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對無分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)行分析方法的研究。

 

7、相關(guān)參數(shù)的測定

為了解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問題，必須測定某些物料，中間體的性質(zhì)和化工常數(shù)，如比熱，黏度，爆炸極限等。

 

8、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂

小試中原材料，中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有欠完善的要根據(jù)中試實驗進(jìn)行修訂和完善。

 

9、生產(chǎn)成本的確定

根據(jù)原材料、動力消耗和工時等，初步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)的核算，提出生產(chǎn)成本。

 

10、設(shè)備安裝完畢

在中試研究總結(jié)報告的基礎(chǔ)上，可以進(jìn)行基建設(shè)計，制訂型號設(shè)備的選購計劃。進(jìn)行非定型設(shè)備的設(shè)計制造，按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝。在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢。

 

如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程，交付生產(chǎn)。

 

四、原料藥和中間體步驟

 

原料藥和中間體的中試放大要進(jìn)行的工作步驟包括：

 

1、物料衡估算和工藝流程

依據(jù)小試操作步驟進(jìn)行物料衡算和中試工藝流程。物料衡算包括原材料消耗和生產(chǎn)成本估算。原料消耗表中應(yīng)包括回收溶劑的回收估算。工藝流程應(yīng)是操作步驟和設(shè)備結(jié)合的綜合體現(xiàn)。

 

2、工藝裝備的安裝

依據(jù)流程圖和中試工藝進(jìn)行中試工藝裝備的安裝。其中重要的方面包括：在改裝車間是要從安全，通風(fēng)，采暖，照明，配電等方面加以考慮。依據(jù)設(shè)備裝置來布置操作平臺。設(shè)備安裝和調(diào)試。

 

3、編制操作規(guī)程

在設(shè)備完備的情況下，依據(jù)小試操作步驟和流程來編制中試操作規(guī)程。

 

4、人員培訓(xùn)，試車

同時配合車間人員的操作培訓(xùn)，進(jìn)行試車。試車的一般原則是先分步進(jìn)行，考察每步操作和試車情況，然后在同時進(jìn)行。

 

5、正式實驗

開始正式實驗。正式實驗過程中要考察的項目主要有8項：

 

驗證工藝，穩(wěn)定収率。

驗證小試所用操作。

確定產(chǎn)品精制方法。

驗證溶劑回收套用等方案。

驗證工業(yè)化特殊操作過程。

詳細(xì)觀察各步反應(yīng)熱效應(yīng)。

確定安全性措施。

制備中間體及成品的批次一般不少于３~５批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料。

 

提出工業(yè)化生產(chǎn)工藝方案，并確定大生產(chǎn)工藝流程，這是中試的最終目的。工業(yè)化生產(chǎn)依據(jù)中試提供的數(shù)據(jù)，可行工藝過程和設(shè)備選型，進(jìn)行工業(yè)化設(shè)計，安裝，試車，正式投入生產(chǎn)。中試生產(chǎn)的一切活動要符合gmp，產(chǎn)品的質(zhì)量和純度要達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)。美國ＦＤＡ規(guī)定，在新藥申請（ＮＤＡ）時要提供原料藥中試生產(chǎn)（或今后大規(guī)模生產(chǎn)）的資料。