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典型缺陷1 （#2）：證明性文件不符合要求

未提供進(jìn)口原料藥境外批準(zhǔn)上市證明和GMP符合性證書，或者已提供的證明性文件存在缺陷。如未進(jìn)行公證、認(rèn)證，或證書已過期失效，或地址信息不一致等。

典型缺陷2 （3.2.S.2.2）：一個DMF文件中存在不同生產(chǎn)工藝

原料藥生產(chǎn)企業(yè)可能對生產(chǎn)工藝進(jìn)行過多次優(yōu)化變更，也可能針對不同市場提供質(zhì)量屬性不同的原料藥。如果我們不加以識別直接原文翻譯DMF并提交進(jìn)口注冊，就有可能造成嚴(yán)重的后果。

典型缺陷3 （3.2.S.2.2）：起始物料選擇不合理，工藝路線過短

部分美國和歐洲國家提供的原料藥工藝資料中，起始物料的選擇非?？拷纤幊善?，不符合我國現(xiàn)行法規(guī)和ICH Q11的相應(yīng)要求，往往會被CDE要求將申報工藝前移，補(bǔ)充提供更多的研究資料。

典型缺陷4 （3.2.S.2.2）：返工、混合、回收溶劑和結(jié)晶母液的套用不規(guī)范

原料藥生產(chǎn)工藝中如果存在返工、混合、回收溶劑和結(jié)晶母液套用的情況，需關(guān)注：企業(yè)是否已制定了返工、混合、回收溶劑和結(jié)晶母液的套用規(guī)則，對質(zhì)量有哪些影響，是否提供了充足的研究數(shù)據(jù)以支持上述規(guī)則。

典型缺陷5 （3.2.S.2.3）：起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過于簡單

植物提取或微生物發(fā)酵來源的起始物料，或具有多個手性中心和立體結(jié)構(gòu)的復(fù)雜化學(xué)合成起始物料，應(yīng)結(jié)合其來源、理化特性和生產(chǎn)工藝等，制定合理的起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并提供供應(yīng)商審計報告。

典型缺陷6 （3.2.S.3.1）：結(jié)構(gòu)確證研究不充分，不足以證明化合物的結(jié)構(gòu)

部分已取得CEP證書的進(jìn)口原料藥結(jié)構(gòu)確證過于簡單，往往只做了IR、NMR（1H NMR、13C NMR）、質(zhì)譜和PXRD；缺少元素分析（或元素分析結(jié)果存在較大偏差）、熱分析，以及針對立體構(gòu)型和特定晶型的研究資料。

典型缺陷7 （3.2.S.3.2）：雜質(zhì)研究不夠深入，存在明顯缺陷

雜質(zhì)討論不充分或邏輯混亂，如未研究元素雜質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)，未提供雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式或雜質(zhì)命名前后不一致。

其他常見發(fā)補(bǔ)內(nèi)容還包括：未對無紫外吸收的潛在雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制；未關(guān)注離子交換樹脂、大孔吸附樹脂或氧化鋁柱層析過程中可能引入的降解物質(zhì)和元素雜質(zhì)；植提來源的未檢測農(nóng)藥殘留、重金屬和砷鹽等；發(fā)酵來源的未研究農(nóng)藥殘留、黃曲霉毒素、無機(jī)鹽/元素雜質(zhì)和培養(yǎng)基殘留等。

典型缺陷8 （3.2.S.4）：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在缺陷，限度不合理

沒有特殊原因的情況下，原料藥含量限度超出了98.0～102.0%的范圍，或者有關(guān)物質(zhì)限度超出藥典規(guī)定。在上述情況下，CDE往往會要求申請人收緊限度，如果穩(wěn)定性研究結(jié)論無法支持限度的收緊，那么注冊前景將變得暗淡。

另外，供注射用原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未訂入微生物限度和內(nèi)毒性檢查，也會造成發(fā)補(bǔ)。

典型缺陷9 （3.2.S.5）：對照品

如用于含量測定的工作對照品只提供了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和COA，缺少標(biāo)定賦值過程；或自制雜質(zhì)對照品未進(jìn)行必要的結(jié)構(gòu)確證。

典型缺陷10 （3.2.S.7）：穩(wěn)定性研究中遺漏重點考察項目

如規(guī)定了特定晶型的原料藥，未在穩(wěn)定性研究中考察晶型。