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任何先天性或后天性的因素，引起晶狀體透明度降低或者顏色改變所導(dǎo)致的光學(xué)質(zhì)量下降的退行性改變稱為白內(nèi)障。其中年齡相關(guān)性白內(nèi)障是指中老年人的晶狀體發(fā)生渾濁現(xiàn)象的一種致盲性疾病，是白內(nèi)障中最常見的疾病類型，隨著年齡的增加，發(fā)病率明顯增高。

白內(nèi)障在臨床上通常表現(xiàn)為無痛性、漸進(jìn)性的視力下降，裂隙燈檢查可見晶體皮質(zhì)、晶體核或晶體后囊下明顯混濁，隨著疾病的進(jìn)展，病人的視力逐漸喪失。白內(nèi)障的治療方式包括藥物治療及手術(shù)治療，其中手術(shù)治療是目前最有效的治療方式。

早期的白內(nèi)障手術(shù)只摘除渾濁的晶狀體而不植入人工晶體，雖然患者術(shù)后視力獲得明顯改善，但晶狀體缺乏將導(dǎo)致的屈光不足使患者處于高度遠(yuǎn)視的狀態(tài)，此時患者需要佩戴高度的遠(yuǎn)視鏡對視力進(jìn)行矯正。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，晶狀體摘除聯(lián)合人工晶體植入術(shù)因其優(yōu)異的視力改善而受到臨床工作者的青睞，其已成為當(dāng)今主流的白內(nèi)障手術(shù)方式。

人工晶體為由人工合成材料制成的一種代替人眼晶狀體的特殊透鏡。常見的材料有硅膠、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、水凝膠等，其通常由光學(xué)透鏡和周邊的支撐襻組成，光學(xué)部分的口徑一般為6mm左右，與人瞳孔的口徑相當(dāng)，支撐襻的作用為固定人工晶體^[1]。

人工晶體從光學(xué)設(shè)計(jì)上可分為單焦點(diǎn)和多焦點(diǎn)設(shè)計(jì)，目前國內(nèi)注冊的產(chǎn)品多為單焦點(diǎn)球面或非球面人工晶體。單焦點(diǎn)人工晶體顧名思義只有一個焦點(diǎn)，其光學(xué)部分為一個簡單的透鏡，無自身調(diào)節(jié)能力，因此其只能將一定距離的物體成像在視網(wǎng)膜上，大部分患者使用單焦點(diǎn)人工晶體時會選擇看遠(yuǎn)，故患者術(shù)后看近物時（如讀書、看報紙）需要佩戴老花眼鏡進(jìn)行矯正^[1]。

為克服單焦點(diǎn)人工晶體只能提供單程視力的缺點(diǎn)，多焦點(diǎn)人工晶體應(yīng)運(yùn)而生，其在單個透鏡上設(shè)計(jì)出多個焦點(diǎn)，使遠(yuǎn)、中、近距的物體均能成像，多焦點(diǎn)人工晶體能提供較好的全程視力。

上圖由上到下依次為：單焦點(diǎn)設(shè)計(jì)、衍射多焦點(diǎn)設(shè)計(jì)、折射多焦點(diǎn)設(shè)計(jì)。

可以看出，多焦點(diǎn)設(shè)計(jì)能對遠(yuǎn)、中、近的物體同時成像，提供較好的全程視力。

我國對于人工晶狀體的臨床試驗(yàn)有專門的指導(dǎo)原則，雖然指導(dǎo)原則中闡述其適用范圍為用于無晶狀體眼植入的單焦點(diǎn)人工晶體，但無論哪一種人工晶體，其臨床目的都是相同的——即替換患者病變的晶狀體，從而改善患者的視力。因此，該指導(dǎo)原則對在境內(nèi)開展的人工晶體類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)均具有一定的指導(dǎo)意義。以下就人工晶體類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)要點(diǎn)展開介紹。

2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與對照選擇

對于已有同類產(chǎn)品的人工晶體，應(yīng)優(yōu)先選擇平行陽性對照設(shè)計(jì)。平行設(shè)計(jì)可確保臨床試驗(yàn)的影響因素在試驗(yàn)組和對照組的分布中趨于相似，具有試驗(yàn)質(zhì)量易于控制的優(yōu)點(diǎn)。

在對照產(chǎn)品選擇方面，應(yīng)優(yōu)先選擇結(jié)構(gòu)、材料、植入位置、光學(xué)設(shè)計(jì)相同或相近，適用范圍相同的產(chǎn)品，尤其應(yīng)選擇光學(xué)設(shè)計(jì)相同的產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，因?yàn)楣鈱W(xué)設(shè)計(jì)不同的產(chǎn)品，其臨床試驗(yàn)評價的重點(diǎn)可能有所不同。

若試驗(yàn)產(chǎn)品在設(shè)置對照方面不可行（如申報產(chǎn)品具有目前人工晶體所不具有的新適應(yīng)癥），則可考慮單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，需要注意的是，目標(biāo)值應(yīng)的制定應(yīng)有充分的考量，且需保證適應(yīng)癥為非自愈性疾病以及目前無有效的治療手段，必要時可進(jìn)行小樣本臨床試驗(yàn)，以探索試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床性能是否符合臨床預(yù)期。

2.2 主要評價指標(biāo)

無論哪一種人工晶體，其主要的臨床目標(biāo)均為改善患者的視力，因此，對患者進(jìn)行視力測量是評價產(chǎn)品最直接、最客觀的評價方式。根據(jù)《人工晶狀體臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》的要求，用于無晶狀體眼植入的單焦點(diǎn)人工晶體應(yīng)使用“治療有效率”作為主要評價指標(biāo)，治療有效的定義為：術(shù)后6個月術(shù)眼的最佳矯正視力達(dá)到4.7（20/40）或以上。值得一提的是，無論對于何種人工晶體，若其注冊臨床研究使用平行陽性對照設(shè)計(jì)，相比起“最佳矯正視力”，更推薦使用“治療有效率（即最佳矯正視力達(dá)標(biāo)率）”作為主要評價指標(biāo)。這是因?yàn)?ldquo;最佳矯正視力”為定量指標(biāo)，其量值易受試驗(yàn)中各種因素的影響，在制定界值的時候除了考慮界值本身的臨床意義外還需考慮指標(biāo)本身的波動性，因此，采用定量指標(biāo)作為主要評價指標(biāo)時，往往意味著更高的試驗(yàn)質(zhì)量要求，同時，因定量指標(biāo)波動性往往較定性指標(biāo)要大，因此采用“最佳矯正視力”作為主要評價指標(biāo)時需要更大的樣本量，試驗(yàn)難度也較使用“最佳矯正視力達(dá)標(biāo)率”要高。

當(dāng)采用“最佳矯正視力達(dá)標(biāo)率”作為主要評價指標(biāo)時，達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的制定尤為關(guān)鍵，對于主要針對年齡相關(guān)性白內(nèi)障的人工晶體產(chǎn)品，達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)建議定在4.7（20/40），若產(chǎn)品主要針對有晶狀體眼的植入，則達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)可以相應(yīng)提高，如定在4.9（20/25）。無論采用何種達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，在標(biāo)準(zhǔn)制定時均應(yīng)與研究者進(jìn)行充分的討論。

2.3 隨訪周期

人工晶體的隨訪周期應(yīng)至少為植入術(shù)后的12個月。具體的訪視頻率可參考《人工晶狀體臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》進(jìn)行制定。從既往的研究來看，人工晶體類臨床試驗(yàn)的失訪率較低，這可能與該試驗(yàn)不涉及侵入性的有創(chuàng)檢查有關(guān)。較低的失訪率可在一定程度上降低試驗(yàn)的樣本量，但為保險起見，試驗(yàn)的預(yù)計(jì)脫落率不建議低于15%。

2.4 樣本量的考慮

對于單焦點(diǎn)設(shè)計(jì)的人工晶體，由于產(chǎn)品只有一個焦平面，對應(yīng)只矯正遠(yuǎn)距或近距視力，故單焦點(diǎn)設(shè)計(jì)的人工晶體僅有一個“最佳矯正視力達(dá)標(biāo)率”（即一個主要指標(biāo)），在樣本量估算的過程中，應(yīng)同時考慮我國指導(dǎo)原則對單焦點(diǎn)設(shè)計(jì)的人工晶體產(chǎn)品界值及樣本量的最低要求?？紤]到FDA對此類產(chǎn)品的要求為術(shù)后12個月最佳矯正視力達(dá)標(biāo)率不低于92.7%（達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)與我國指導(dǎo)原則相同）^[2]，因此樣本量估算時，界值的設(shè)置不宜過大。

對于多焦點(diǎn)設(shè)計(jì)的人工晶體，如混合型設(shè)計(jì)的多焦點(diǎn)人工晶體，其一般有兩個或三個焦平面，對應(yīng)矯正遠(yuǎn)距、中距與近距視力，此時產(chǎn)品將有兩個或三個“最佳矯正視力達(dá)標(biāo)率”（即兩個或三個主要指標(biāo)）。多個主要指標(biāo)將涉及多重比較的問題，故在樣本量估算時需要對II類錯誤進(jìn)行調(diào)整。需要注意的是，多焦點(diǎn)人工晶體在進(jìn)行樣本量估算時需明確評價“最佳矯正視力達(dá)標(biāo)率”時的矯正狀態(tài)，一般可選取最佳矯正遠(yuǎn)視力（CDVA）達(dá)標(biāo)率、遠(yuǎn)距矯正下的中距視力（DCIVA）達(dá)標(biāo)率及遠(yuǎn)距矯正下的近視力（DCNVA）達(dá)標(biāo)率作為主要評價指標(biāo)，以全面評價多焦點(diǎn)人工晶體的臨床性能。

2.5 其他需要注意的問題

（1） 出于對受試者保護(hù)的考慮，此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)建議納入僅需對單眼進(jìn)行干預(yù)的受試者。

（2） 產(chǎn)品的植入操作對產(chǎn)品有效性及安全性均有較大的影響，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前需對研究者進(jìn)行充分的操作培訓(xùn)。

（3） 臨床試驗(yàn)應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的使用規(guī)格。

（4） 對于用于無晶狀體眼的人工晶體產(chǎn)品，為排除基線疾病的影響，應(yīng)選擇I期植入手術(shù)的患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)

[1] 李湘寧,李曉云. 人工晶狀體的發(fā)展趨勢及展望[J].光學(xué)儀器, 2017, 39(6):77-83.

[2] StarkWJ, Worthen DM, Holladay JT. The FDA report on IOLs[J]. Ophthalmology.1983_90_311-17