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01 前言

在2010版GMP對確認(rèn)和驗(yàn)證的定義是：證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。

為了深入細(xì)致了解驗(yàn)證，今天我們將單獨(dú)講解驗(yàn)證中清潔驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。從而確保清潔驗(yàn)證的目的。

 

02 了解目的

首先需要了解清潔（工藝）的根本目的是為了除去產(chǎn)品殘留、工藝殘留和環(huán)境污染。清潔驗(yàn)證則是為了證明清潔（工藝）（清潔SOP）能達(dá)到預(yù)期的清潔目的。

通過檢查（檢驗(yàn)）產(chǎn)品殘留、工藝殘留和環(huán)境污染，所帶來的影響是否降低到足夠低。（在規(guī)定的范圍內(nèi)）

清潔驗(yàn)證要保證“設(shè)備/系統(tǒng)可以安全地生產(chǎn)后續(xù)產(chǎn)品”，在一定程度等同于清潔工藝的安全性評估。因此，清潔驗(yàn)證中所使用的檢驗(yàn)方法十分重要，需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。

 

03 檢驗(yàn)方法的建立

 

1、清潔驗(yàn)證的檢驗(yàn)需要建立專門的檢驗(yàn)方法

原因如下：

① 檢驗(yàn)的內(nèi)容是殘留物，因此檢驗(yàn)的限度值、線性范圍，都與產(chǎn)品的檢驗(yàn)有很大的區(qū)別。

② 如果是外來污染物（如清潔劑），需要開發(fā)專門的檢驗(yàn)手段。

③ 如果活性成分在清潔過程中發(fā)生降解，那么原有的方法可能就不再適用。

 

2、檢驗(yàn)方法建立的所需前提

① 確定清潔方法，包括具體的清潔工藝或清潔SOP。

② 確定取樣方法，因?yàn)椴煌娜臃绞綍z測結(jié)果造成干擾。

③ 最重要的一點(diǎn)，確定殘留物及限度標(biāo)準(zhǔn)，圍繞殘留物的性質(zhì)和殘留限度的大小來選擇合適的檢驗(yàn)方法。

 

04 檢驗(yàn)方法應(yīng)考慮的因素

1、 分析方法的選擇會受到實(shí)際情況的限制，選擇的出發(fā)點(diǎn)是該方法能滿足預(yù)期的目的。

2、 開發(fā)新的分析方法時，應(yīng)考慮開發(fā)新的方法需要時間、人力、儀器成本。建議首先選用現(xiàn)有的分析方法，或?qū)ΜF(xiàn)有方法的限度值進(jìn)行調(diào)整。比如：藥典，藥企的內(nèi)控方法。

3、要考慮到清潔工藝的干擾，如使用清潔劑，要包括對特定成份殘留的檢測，尤其是當(dāng)清潔劑的pH值變化較大的，還要考慮到清潔劑對活性成份的影響。

4、還需考慮取樣過程的影響，如使用棉簽擦拭時，需考慮方法的適用性，棉簽的干擾，棉簽對回收殘留物時的回收率。

5、 當(dāng)設(shè)備表面取樣時的回收率可能低于 100%時，需進(jìn)行適當(dāng)?shù)男Ｕ?，以確保檢驗(yàn)方法的限度要求能夠達(dá)到。

6、對特定的成份，還要考慮取樣至檢測的時間間隔，應(yīng)評估貯存條件（時間、溫度、貯存的小瓶等）對樣品穩(wěn)定性的影響。

7、如果活性成份在清潔過程產(chǎn)生降解，還要考慮到對降解產(chǎn)物的分析，或采用一些非專屬性的方法。

 

05 清潔驗(yàn)證中檢驗(yàn)的相關(guān)要求

清潔驗(yàn)證的一個關(guān)鍵點(diǎn)是確定殘留限度，這里的殘留通常是指“產(chǎn)品殘留”（活性成份）的分析方法驗(yàn)證。

通常情況下，清潔驗(yàn)證的方法驗(yàn)證與常用的方法學(xué)驗(yàn)證一樣。

應(yīng)按照《中國藥典》附錄9101進(jìn)行，參照“雜質(zhì)測定”中定量或限度的方法進(jìn)行驗(yàn)證，包括準(zhǔn)確性、精密度、專屬性、線性和范圍，以及定量限和檢測限等內(nèi)容，需要注意以下方面：

① 準(zhǔn)確性和精密度的驗(yàn)證通常只需要在殘留限度范圍進(jìn)行，一般為殘留物限度的50%-150%，綜合回收率不低于75%，回收率的RSD應(yīng)不大于10%。

② 定量限和檢測限必須低于樣品的可接受限度，而且最好是遠(yuǎn)低于可接受限度，以確保清潔程序的耐用性。定量限通常達(dá)到限度標(biāo)準(zhǔn)的1/10，定量要求低于通常儀器分析的要求。

③ 專屬性方法應(yīng)關(guān)注可能只有在清潔工藝中使用到的其他物質(zhì)（例如清潔劑）可能帶來的干擾。

 

通常內(nèi)毒素檢驗(yàn)方法都是藥典方法，不需要進(jìn)行正式的驗(yàn)證，但需要確認(rèn)其適用性。

 

經(jīng)批準(zhǔn)的微生物檢驗(yàn)方法也不需要額外的方法驗(yàn)證。

 

06 方法驗(yàn)證與回收率實(shí)驗(yàn)

 

制藥企業(yè)GMP管理指南中提到“分析方法驗(yàn)證方案可以只包括殘留物溶液的驗(yàn)證，也可以包括取樣回收率研究，盡管取樣回收率研究可以獨(dú)立于分析方法驗(yàn)證而單獨(dú)進(jìn)行”。

 

但同時會用取樣回收率實(shí)驗(yàn)（一般是用于擦拭法）來代替方法學(xué)驗(yàn)證，這是不全面的，因?yàn)檫@二者還是有區(qū)別的。

 

原因如下：

① 清潔驗(yàn)證最關(guān)鍵的是要“防止出現(xiàn)假陰性的情況”，可能是分析方法的靈敏度不夠；

② 也可能是取樣操作造成干擾， 或者回收率過低，影響因素較多。

 

從時間順序上來說，應(yīng)該是先做方法學(xué)驗(yàn)證，確認(rèn)方法的可靠性后再進(jìn)行取樣回收率實(shí)驗(yàn)。（相對于方法學(xué)驗(yàn)證，回收率實(shí)驗(yàn)是對取樣方法的驗(yàn)證）

 

二者關(guān)注的范圍也不同，分析方法的回收率范圍一般為定量限至限度標(biāo)準(zhǔn)（或120%），是為了確認(rèn)檢驗(yàn)方法有足夠的靈敏度。

 

而回收率的范圍一般在限度標(biāo)準(zhǔn)之上，是為了保證取樣操作的可靠性，在清潔不徹底時能夠有準(zhǔn)確的取樣量。

 

同時，二者也有關(guān)聯(lián)，要考慮到取樣回收率對分析方法的影響，如果回收率低于100%時，分析方法的限度標(biāo)準(zhǔn)要經(jīng)過系數(shù)的較正，也要考慮檢測限/定量限是否能夠達(dá)到要求。

 

References:

[1]《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》.

[2]《制藥企業(yè)GMP管理實(shí)用指南》，中國計量出版社；

[3] PDA Technical Report No. 29(Revised 2012)：Points to Consider for CleaningValidation；

[4] FDA：GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES；

[5]《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003版）》，化學(xué)工業(yè)出版社；