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血液透析（hemodialysis，HD）是針對慢性腎功能不全（chronicrenal failure，CRF）的主要治療手段之一。近年來隨著透析治療技術(shù)的發(fā)展，國產(chǎn)血液透析設(shè)備的注冊申報數(shù)量也越來越多，同時，CMDE近期也開始了對血液透析設(shè)備指導(dǎo)原則的編制工作，意味著我國對此類設(shè)備的注冊和監(jiān)管將更加規(guī)范。血液透析設(shè)備通常由透析液流量及脫水控制模塊、透析液濃度監(jiān)控模塊、溫度監(jiān)控模塊、漏血監(jiān)測模塊、血液循環(huán)監(jiān)控模塊和消毒模塊組成，用于為慢性腎功能衰竭和/或急性中毒患者進(jìn)行血液透析、和/或血液濾過治療、和/或血液透析濾過治療過程中提供動力源及安全監(jiān)測等功能。本文擬分試驗(yàn)人群、非試驗(yàn)因素控制、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)等方面對此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)展開探討，以供同行參考交流。需要說明的是，連續(xù)性血液凈化設(shè)備因其應(yīng)用場景、使用人群等相對特殊，在臨床試驗(yàn)方面與普通的血液凈化設(shè)備相比存在較大的差別，不在本文的討論范圍內(nèi)。

1. 臨床試驗(yàn)人群

在大多數(shù)情況下，血液透析設(shè)備適用于對慢性腎功能衰竭和（或）急性中毒患者進(jìn)行血液透析、血液濾過和（或）血液透析濾過治療，其臨床試驗(yàn)原則上應(yīng)選擇患有慢性或急性腎衰竭（或腎功能不全）的成年患者作為受試者。但由于急性腎衰竭（或腎功能不全）的患者在實(shí)際的執(zhí)行過程中可能難以篩選，且血液透析設(shè)備的作用原理往往與腎衰竭疾病的進(jìn)展程度關(guān)系不大，因此入選維持性血液透析的患者作為此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的研究對象可能更具可行性（如患有慢性腎衰竭且既往12周內(nèi)接受維持性血液透析、血液濾過或血液透析濾過的患者）。維持性血液透析的患者作為血液透析設(shè)備的主要預(yù)期使用人群，具有內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定，入組容易，風(fēng)險可控的特點(diǎn)。

需要注意的是，選擇維持性透析的患者作為試驗(yàn)人群只是此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的一般考慮，對于具有特殊功能及適用環(huán)境的產(chǎn)品，應(yīng)針對其預(yù)期的使用環(huán)境進(jìn)行試驗(yàn)人群的選擇。

2. 非試驗(yàn)因素的控制

血液透析治療需要血液透析設(shè)備、血液透析器、血液透析管路等多種器械共同參與，其治療效果實(shí)際上是多種器械的共同作用，試驗(yàn)結(jié)果易受各種處理因素的影響，因此在血液透析設(shè)備臨床試驗(yàn)中，需盡量控制非試驗(yàn)因素，排除其他非研究器械對試驗(yàn)結(jié)果的干擾。在血液透析設(shè)備的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)盡量保證試驗(yàn)組與對照組使用相同的透析器，因不同透析器之間的超濾系數(shù)存在差異，這種差異可能會嚴(yán)重干擾試驗(yàn)產(chǎn)品的療效評價。

3. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

由于血液透析設(shè)備主要通過控制跨膜壓、血液流速及透析液流速對透析過程進(jìn)行控制，為評價上述關(guān)鍵參數(shù)的控制性能，此類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)需要對水及溶質(zhì)的清除控制效果進(jìn)行觀察和評價。

出于上述考慮，一般選擇超濾量或脫水精確性作為此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的主要評價指標(biāo)，選擇肌酐、尿素氮、β2-MG下降率、透析有效率（如Spkt/v評價）等作為次要評價指標(biāo)。

當(dāng)選擇超濾量（即患者脫水量）作為主要評價指標(biāo)時，試驗(yàn)產(chǎn)品的超濾量與對照產(chǎn)品相比應(yīng)既不能多也不能少，因此宜采用“等效性檢驗(yàn)”作為臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)類型。同時，由于臨床上針對不同患者所設(shè)定的超濾量不同，而“等效性”的前提是試驗(yàn)產(chǎn)品與對照產(chǎn)品設(shè)定相同的超濾量，此時若采用平行陽性對照設(shè)計(jì)則難以控制個體差異，缺乏“等效”的前提。為排除“個體化治療”帶來的影響，在條件允許的情況下可酌情考慮交叉設(shè)計(jì)，即對于同一個患者分別使用試驗(yàn)產(chǎn)品及對照產(chǎn)品使用相同的治療參數(shù)進(jìn)行干預(yù)。需要注意的是，即使對于同一受試者，其超濾量設(shè)置在連續(xù)兩次透析治療之間也有可能不同，因此兩次干預(yù)之間的洗脫期設(shè)置不應(yīng)僅僅從普通透析時間間隔進(jìn)行考慮。作為交叉設(shè)計(jì)的重點(diǎn)與難點(diǎn)之一，洗脫期的設(shè)置應(yīng)與研究者作充分的討論。原則上兩次干預(yù)的透前體重應(yīng)盡可能相近。

雖然交叉設(shè)計(jì)的檢驗(yàn)效能相對較高，其往往比平行設(shè)計(jì)具有更低的樣本量，但在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時，不應(yīng)盲目為了降低樣本量而采用交叉設(shè)計(jì)，應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行選擇，特別是洗脫期的設(shè)置及不良事件的相關(guān)性判斷需要嚴(yán)格的評估和考量，盲目使用交叉設(shè)計(jì)將大大增加產(chǎn)品的審評風(fēng)險。

為使試驗(yàn)易于把控，縮短試驗(yàn)周期，血液透析設(shè)備產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)也可以采用平行陽性對照的設(shè)計(jì)方式，需要注意的是，若采用平行陽性對照設(shè)計(jì)，主要評價指標(biāo)可選為脫水精確性，檢驗(yàn)類型應(yīng)為優(yōu)效或非劣效性檢驗(yàn)，證明試驗(yàn)產(chǎn)品的脫水精確性優(yōu)于或非劣于對照產(chǎn)品。

無論采用何種試驗(yàn)設(shè)計(jì)方式，血液透析設(shè)備產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)的主要評價指標(biāo)均與“脫水量”有關(guān)，因此如何測量受試者的實(shí)際脫水量是此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的關(guān)鍵。對于僅進(jìn)行血液透析治療的臨床試驗(yàn)，可稱量透析前后的透析液重量及透析后的廢液重量，通過廢液重量與已使用的透析液重量的差值計(jì)算受試者的實(shí)際脫水量；對于進(jìn)行血液透析濾過治療的臨床試驗(yàn)，例如是on-line HDF治療，因透析液、置換液采用聯(lián)機(jī)制備，其量值難以直接測量，故采用受試者治療前后的體重差值進(jìn)行實(shí)際脫水量的計(jì)算可能更具可行性。需要注意的是，體重稱量時應(yīng)注意使受試者治療前后的隨身物品一致，且在治療過程中對需對受試者的進(jìn)食/飲水進(jìn)行嚴(yán)格控制，一般建議受試者在治療過程中的飲水量不超過100ml。

4. 結(jié)語

由于血液透析類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)一般采取定量指標(biāo)作為評價指標(biāo)，其數(shù)據(jù)波動大，易受非試驗(yàn)因素的影響，在對照產(chǎn)品選擇、測量偏倚控制、檢查時間窗選取及界值制定等方面需要謹(jǐn)慎考慮。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)的過程中，不僅要評估非試驗(yàn)因素對試驗(yàn)結(jié)果的影響，還要考慮臨床實(shí)際的可操作性問題。多方溝通、充分評估是設(shè)計(jì)好此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)方案的關(guān)鍵。