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一、藥物殘留溶劑的定義：

藥物中的殘留溶劑指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中及制劑制備過程中使用的，在工藝過程中未能完全去除的有機(jī)溶劑。藥物中含有的很多殘留的有機(jī)溶劑對(duì)人體健康都有一定的危害，因此，控制藥物中的殘留溶劑是保證上市藥品安全的重要研究內(nèi)容之一。隨著對(duì)殘留溶劑毒性研究的不斷深入，對(duì)其安全性認(rèn)知越來越深刻，對(duì)其質(zhì)控的手段和方法越來越完善，尤其在原料藥質(zhì)量研究中，對(duì)殘留溶劑的控制成為其一個(gè)關(guān)鍵性的質(zhì)控項(xiàng)目。

二、藥物殘留溶劑的分類

ICH制定的“Q3C雜質(zhì):殘留溶劑的指導(dǎo)原則”將藥品生產(chǎn)和純化過程中常用的69種有機(jī)溶劑按照其對(duì)人體和環(huán)境的危害程度分為4類，人體致癌物，疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的溶劑為第一類，應(yīng)避免使用。ICH限定的第一類溶劑有苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷5種;第二類為非遺傳毒性動(dòng)物致癌或可能導(dǎo)致神經(jīng)毒或致畸性等不可逆毒性，或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的溶劑，要求限制使用，如：乙腈、氯仿、吡啶、甲醇等26種;第三類為低毒性溶劑，包括醋酸、丙酮、乙酸乙酯等計(jì)28種，其PDE值可達(dá)50mg或更高;此外，ICH將一些尚無適當(dāng)毒性數(shù)據(jù)以得出其PDE值的溶劑歸為第四類，如石油醚、三氯乙酸、異丙醚等，要求生產(chǎn)廠家提供該類溶劑在產(chǎn)品中存在的正當(dāng)理由。

三、各類殘留溶劑常用的檢測(cè)方法

早期用來測(cè)定藥品中殘留溶劑的方法是干燥失重法。其缺點(diǎn)是非專屬性，只能得到所有殘留溶劑的總量，而且藥品中的水分也會(huì)干擾測(cè)定。干燥失重法需要幾克樣品才能達(dá)到0.1%的檢測(cè)限。分光光度法通常利用特定溶劑與特定化學(xué)試劑的反應(yīng)測(cè)定藥品中的殘留溶劑，但通常檢測(cè)靈敏度較低。采用紫外-可見分光光度法測(cè)定氯仿，對(duì)檢驗(yàn)為陰性的產(chǎn)品，本實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用氣相色譜-紅外光譜聯(lián)用技術(shù)在甲型肝炎減毒活疫苗中仍能定量檢測(cè)到氯仿。紅外光譜法通過圖譜中的溶劑特征峰測(cè)定聚合物樣品中四氫呋喃、二氯苯和二氯甲烷的殘留量。核磁共振光譜測(cè)定可卡因樣品中殘留的苯、甲苯、丙酮和乙醚，在測(cè)定中還發(fā)現(xiàn)了以前在可卡因樣品中未檢測(cè)到的兩種有機(jī)溶劑二氯甲烷和乙酸乙酯，但發(fā)現(xiàn)苯的定量限大約為100ppm，檢測(cè)靈敏度達(dá)不到ICH規(guī)定的要求。氣相色譜法具有良好的分離能力和高靈敏度，適合于藥品中殘留溶劑的分析。隨著氣相色譜技術(shù)的發(fā)展，毛細(xì)管色譜柱已逐步代替分離效率較低的填充;FID檢測(cè)器是應(yīng)用廣泛、檢測(cè)靈敏度高、線性范圍寬、耐用、操作簡單、重現(xiàn)性好，尤其適用于殘留溶劑等微量有機(jī)化合物的分析，目前多采用氣相色譜法。