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臨床藥理學是研究藥物與人體相互作用規(guī)律的一門學科，特別是藥物對人體的治療作用，闡述了安全性、藥物代謝動力學、藥物效應動力學、毒副反應的性質(zhì)和機制及藥物相互作用規(guī)律等。臨床藥理學的終極目標是為病人選擇合適的藥物，并選擇恰當?shù)膭┝考胺幹芷凇?/span>

臨床藥理學主要關(guān)注以下三個劑量相關(guān)的問題：

藥效研究的最佳劑量是多少？特定病人的最佳劑量是多少？不同暴露量下的推薦劑量是多少？

藥代動力學簡稱PK，著重闡明機體對藥物的作用，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄及其經(jīng)時過程；藥效動力學簡稱PD，描述藥物對機體的作用，即效應隨著時間和濃度而變化的動力學過程，更具臨床實際意義。PK-PD模型是綜合研究體內(nèi)藥動學過程與藥效量化指標的動力學過程。

PK-PD模型把藥動學與藥效學所描述的時間、藥物濃度、藥物效應三者間關(guān)系有機地結(jié)合在一起進行研究，有助于更為全面和準確地了解藥物的效應隨劑量和時間而變化的規(guī)律。

治療窗口是有效劑量和導致不可忍受副作用的劑量之間的范圍（safety index），處于該窗口范圍內(nèi)的藥物濃度是安全而又有效的，如何保證體內(nèi)的藥物濃度處于治療窗口內(nèi)呢？這就需要界定影響體內(nèi)藥物濃度的內(nèi)在和外在的因素， 并因此來調(diào)整給藥劑量，進而選擇合適的服藥周期。

通過群體PK研究發(fā)現(xiàn)，相同服藥劑量下，對代謝比較快的用藥人群，體內(nèi)藥物濃度會低于平均值，并且會低于最低有效暴露量；對代謝慢的用藥人群，體內(nèi)藥物濃度會偏高，就可能產(chǎn)生一定的副反應。體內(nèi)代謝速率的差異，導致體內(nèi)藥物濃度的差異，這就需要對代謝程度不同的病人，合理調(diào)整給藥劑量。

隨著臨床試驗的展開，需要收集不同階段的有效信息，從臨床前體外到動物體內(nèi)層面的研究，來確定藥物的有效性與安全性，以完成首次人體劑量的選擇。隨著IND研究的開展，不斷對劑量進行選擇及優(yōu)化，以完成最終推薦劑量的選擇，最終完成藥品上市劑量的確定。

同時也要關(guān)注臨床開發(fā)階段，劑型改變對PK產(chǎn)生的影響。

• IND階段的建議

以腫瘤藥為例，注冊臨床試驗前就需要有充足的研究數(shù)據(jù)來支撐劑量的選擇，F(xiàn)DA通常給與的建議有：

• 需要進行充足的劑量探索；

• 在活性和安全性之間要探索不同的劑量水平或劑量時間相關(guān)性；

• 對所有數(shù)據(jù)進行ER/DR分析，包括臨床PK、PD、活性和安全性數(shù)據(jù)，以及非臨床數(shù)據(jù)。

FDA鼓勵企業(yè)與審評機構(gòu)進行溝通交流，像PreIND, EOP1, EOP2 等溝通會議窗口，探討數(shù)據(jù)研究的充分性。

• NDA/BLA階段的建議

一般在Pre-NDA/BLA溝通會議上，F(xiàn)DA會與企業(yè)探討劑量選擇及臨床試驗數(shù)據(jù)是否足以滿足藥物上市申請，并結(jié)合藥物研究中獲得的信息來給與上市后的研究建議。

• 大分子PD-1抗體藥物歐狄沃Nivolumab（OPDIVO®）

PD-1抗體藥物歐狄沃Nivolumab的一期爬坡試驗采用了傳統(tǒng)的3+3方案。測試的最高劑量10mg/kg每兩周給藥（Q2W）, 沒有達到最高耐受劑量。擴展試驗采用了多劑量組合和多瘤種測試。獲批劑量3mg/kg Q2W的選擇是基于對PK、PD、藥效和安全性各項數(shù)據(jù)的綜合評估，包括體內(nèi)藥物濃度能飽和PD-1的結(jié)合（RO%），和跨瘤種的最高應答率（ORR%）。后期獲批的固定劑量的調(diào)整（240 mg Q2W or 480 mg Q4W）是基于綜合的群體藥代動力學分析得出的結(jié)論，也就是調(diào)整后的劑量對體內(nèi)藥物濃度差異的影響，不會產(chǎn)生有臨床意義的藥效或安全性的差異。 

• 小分子靶向藥物帕唑帕尼pazopanib（VOTRIENT®）

帕唑帕尼三期臨床試驗的劑量選擇800mg QD，是基于一期臨床試驗的最好反應率（包括SD 和PR），一期臨床試驗最高測試劑量高達2000mg，最高耐受劑量（MTD）沒有達到。體內(nèi)藥物濃度和藥效以及安全性的關(guān)聯(lián)性分析（ER）界定出體內(nèi)濃度和主要臨床終點（PFS）無正向關(guān)聯(lián)， 然而和肝臟毒性成正相關(guān)。因此基于對體內(nèi)藥物濃度產(chǎn)生影響的內(nèi)在或外在因素而產(chǎn)生的劑量調(diào)整， 不會對藥效有影響，而能將肝臟毒性控制在可控范圍內(nèi)。