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內(nèi)容提要：根據(jù)目前相關(guān)的醫(yī)療器械法規(guī)及指導(dǎo)性文件，從注冊審評的角度來對網(wǎng)式霧化器產(chǎn)品的研究資料、臨床評價、性能指標(biāo)等安全有效性方面進行分析研究。

在我國呼吸系統(tǒng)疾病是嚴(yán)重危害人民健康的多發(fā)病、常見病，霧化吸入作為一種藥霧直接作用于靶器官的治療方式，因其起效快、用藥量少、局部藥物濃度高、全身不良反應(yīng)少、應(yīng)用方便、無痛等諸多優(yōu)點在醫(yī)院或家庭中被廣泛應(yīng)用，目前已成為治療呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病的一種重要手段。

醫(yī)用霧化器是一種把液態(tài)藥物轉(zhuǎn)化為氣霧劑，并經(jīng)口腔或鼻腔吸入的設(shè)備或裝置，一般主要包括主機和霧化配件。目前市面上醫(yī)用霧化器主要有三種類型：第一種是利用超聲原理霧化藥液的超聲霧化器，但存在霧粒輸出效能低、藥液升溫影響某些藥物的穩(wěn)定性、霧粒較大而不能有效治療下呼吸道疾病等缺點；第二種是根據(jù)文丘里噴射原理霧化藥液的壓縮式霧化器，但也存在體積大、噪聲大、僅能向上霧化、藥液升溫影響某些藥物的穩(wěn)定性等缺點；第三種是網(wǎng)式霧化器，是通過壓電陶瓷片的高頻振動，使藥液被微小的網(wǎng)孔擠出而產(chǎn)生霧粒，網(wǎng)孔的直徑直接決定了霧粒的大小。相對前兩種霧化器而言，網(wǎng)式霧化器具有霧化效率較高、殘留藥量較少、噪音小、小巧輕便等優(yōu)點，同時減少了超聲振動液體產(chǎn)熱對藥物的影響，因此在家用設(shè)備中越來越受歡迎[1]。

截至2019年1月1日，經(jīng)查詢國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)，已批準(zhǔn)上市且注冊證在有效期內(nèi)的該類產(chǎn)品共有11個，其中4個產(chǎn)品名稱為微網(wǎng)/網(wǎng)式霧化器，2個產(chǎn)品名稱為壓電網(wǎng)式霧化器，5個產(chǎn)品名稱為壓電式霧化器。鑒于國家食品藥品監(jiān)督管理局于2016年發(fā)布的《醫(yī)用霧化器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2016年修訂版）[2]中已明確提及不適用于“網(wǎng)式霧化器”，本文沿用產(chǎn)品名稱“網(wǎng)式霧化器”的表述。由于該產(chǎn)品目前尚無專門的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)性文件，下文將從注冊審評的角度對網(wǎng)式霧化器的研究資料、臨床評價、性能指標(biāo)等安全有效性方面進行分析研究。

1.研究資料[2,3]

1.1生物相容性研究

需對與患者直接接觸的配件（如面罩、咬嘴、鼻插等）材料的生物相容性進行評價，可參考《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》的要求，并根據(jù)GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分 風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》標(biāo)準(zhǔn)對上述配件進行至少包括細胞毒性、刺激性、致敏反應(yīng)試驗的評價，以確保其生物相容性符合要求。

1.2配件滅菌/消毒工藝研究

該產(chǎn)品產(chǎn)生的霧粒經(jīng)霧化配件（如面罩、咬嘴、藥液杯、連接管等）直接進入人體體內(nèi)，在初次使用、長時間不使用以及使用前考慮會有細菌附著等情況，若未進行消毒或者滅菌，存在引起癥狀惡化或者感染他人病菌的風(fēng)險，因此建議霧化配件使用前需經(jīng)消毒或滅菌處理，具體工藝可由企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品特性自行確定并做好相關(guān)研究，以確保其安全性。

1.3配件有效期研究

鑒于1.2所述配件在使用時存在的風(fēng)險，還建議確定其有效期，以確保配件使用的有效性。若配件是一次性使用無菌產(chǎn)品，做好其有效期（一般為年限）的驗證研究；若配件是可重復(fù)使用產(chǎn)品，做好其使用次數(shù)的驗證研究，例如配件是煮沸消毒的，至少考慮多次煮沸消毒是否會引起材料變形變質(zhì)進而影響霧化性能。

1.4藥物相容性研究

考慮到霧化藥物與配件接觸過程中可能會發(fā)生相互作用，常見的比如物理吸附作用、化學(xué)反應(yīng)、遷移作用等，間接會導(dǎo)致藥物有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生新的安全性風(fēng)險，因此建議對與霧化前后藥液/霧接觸的配件與可霧化藥物的相容性進行研究，企業(yè)根據(jù)與藥液/霧接觸配件的自身特點，可以有關(guān)經(jīng)驗研究或者實際試驗等方式開展評價研究，以確保其安全性。

2.臨床評價

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》[4]的要求，該產(chǎn)品暫未列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄（修訂）》[5]，可通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，或根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》[6]開展臨床試驗。原則上申報產(chǎn)品應(yīng)與同品種比對產(chǎn)品具有等同性，性能指標(biāo)不應(yīng)低于同品種產(chǎn)品，適用范圍不超出同品種產(chǎn)品。當(dāng)對比項目存在差異時，應(yīng)對差異項進行分析、提供證明其等同性的支持性資料，對比說明時建議重點關(guān)注霧粒等效體積粒徑分布、振蕩頻率、霧化率等關(guān)鍵指標(biāo)。臨床分析評價應(yīng)客觀、全面，收集所有相關(guān)數(shù)據(jù)均應(yīng)納入分析，以充分證明產(chǎn)品的安全有效，并可達到預(yù)期性能。

例如，藥液經(jīng)霧化吸入人體，主要在呼吸道和肺部部位沉積，隨之產(chǎn)生局部及全身作用，從而得以迅速有效治療相關(guān)疾病。藥物沉積位置主要由霧化顆粒直徑?jīng)Q定，有效霧粒直徑一般是0.5~10μm，其中直徑5~10μm的霧粒主要沉積于口咽部；直徑3~5μm的霧粒主要沉積于肺部；直徑<3μm的霧粒50%~60%沉積于肺泡。當(dāng)霧化器的霧粒等效體積粒徑差異較大時，分別在5~10μm和3~5μm區(qū)間時，藥物產(chǎn)生作用的部位不同，對于疾病的預(yù)期治療效果也不同，此時產(chǎn)品的安全有效性則需重新評價。

3.性能指標(biāo)

性能指標(biāo)是產(chǎn)品技術(shù)要求的主要組成部分，是指可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)。性能指標(biāo)的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》[7]等相關(guān)法規(guī)，同時可參考相關(guān)國家及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合產(chǎn)品的特性、預(yù)期用途，且不低于適用的強制性國家及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。網(wǎng)式霧化器目前尚未有專門適用的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，基于現(xiàn)行有效的標(biāo)準(zhǔn)YY 0109-2013《醫(yī)用超聲霧化器》和指導(dǎo)性文件《醫(yī)用霧化器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[2]，建議參考以下性能指標(biāo)：

3.1振蕩頻率

建議予以標(biāo)稱，實測值偏差不超過±10%。

3.2霧化率

根據(jù)產(chǎn)品的特性予以標(biāo)稱。

3.3藥杯內(nèi)水溫

藥液升溫會影響某些藥物的穩(wěn)定性，建議結(jié)合產(chǎn)品材質(zhì)等特性考慮，如水溫不超過60?C。

3.4噪聲

長時間使用霧化器，這種噪音環(huán)境會對人體健康造成一定影響，建議正常工作時整機噪聲不大于50dB（A計權(quán)）。

3.5霧粒等效體積粒徑分布

霧粒的直徑大小及分布情況會影響藥物的治療效果，直接決定其臨床使用效果，因此該指標(biāo)是該類產(chǎn)品的關(guān)鍵指標(biāo)。建議公布霧粒等效體積粒徑分布曲線；公布霧粒的中位粒徑，其誤差不超過±25%；公布測量時霧化的溶液成分、溫度和濕度。同時按照激光散射法或EN13544-1規(guī)定的瀑布撞擊法檢測，結(jié)果應(yīng)符合企業(yè)的規(guī)定。

3.6其他功能參數(shù)

除上述指標(biāo)外，諸如外觀、結(jié)構(gòu)、連續(xù)工作時間等常見的功能參數(shù)，可根據(jù)產(chǎn)品實際來明確并制定。同時還應(yīng)符合有源產(chǎn)品安全性指標(biāo)（電氣安全要求、電磁兼容要求等）與環(huán)境試驗要求。此外，如產(chǎn)品還具有其他功能或特點，也可在技術(shù)要求中明確。

3.7霧化配件的性能指標(biāo)

霧化配件作為霧化器的一部分，需制定相應(yīng)的性能指標(biāo)，可包括其物理、化學(xué)、生物等性能。物理性能如尺寸、容量、連接牢固度等指標(biāo)；化學(xué)性能如重金屬含量、酸堿度、還原物質(zhì)、不揮發(fā)物等指標(biāo)；生物性能如微生物限度或無菌等指標(biāo)。注意上述性能指標(biāo)若采用標(biāo)準(zhǔn)檢驗時需確認(rèn)檢驗標(biāo)準(zhǔn)是現(xiàn)行有效的。

4.小結(jié)

本文根據(jù)目前相關(guān)的醫(yī)療器械法規(guī)、規(guī)范性文件、國家及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，從注冊審評角度出發(fā)，在研究資料、臨床評價、性能指標(biāo)幾方面對網(wǎng)式霧化器安全有效性進行分析研究，希望能為生產(chǎn)企業(yè)編寫注冊申報資料提供參考、起到指導(dǎo)作用。