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1、對照品

 

提供研究過程中使用的所有對照品（包括主成分對照品和雜質(zhì)對照品）的相關(guān)資料。藥典對照品：應(yīng)提供購買的證明資料、樣品照片、標(biāo)簽復(fù)印件，并明確來源、批號、純度等信息。對于其他來源的外購對照品或者自制對照品，應(yīng)提供相應(yīng)的來源證明材料（或制備工藝、檢驗報告）、結(jié)構(gòu)確證資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、含量和純度標(biāo)定過程等。

 

 

2、包裝材料

 

（1）以表格的方式列出包裝材料類型、來源及相關(guān)證明文件：

表XX:包材類型、來源及相關(guān)證明文件

項目	包裝材料(1)	包裝材料(2)
包材類型注
包材生產(chǎn)商
包材注冊證號
包材注冊證有效期
包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號

注：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。

如鋁塑泡罩包裝，組成為：PVC/鋁、PVC/PE/PVDC/鋁、PVC/PVDC/鋁；

復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。

表中包裝材料（1）、（2）是指不同的包裝材料。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）。

 

（2）說明原研藥或參比制劑使用的內(nèi)包材，本品內(nèi)包材是否與其一致，如不一致，應(yīng)提供所用包材的支持性研究與文獻依據(jù)。

 

（3）如有處方工藝改變，詳細(xì)提供本品與內(nèi)包材相容性研究的資料，包括相容性試驗的內(nèi)容、每一項研究內(nèi)容采用的試驗設(shè)計、考察指標(biāo)、檢測方法及方法學(xué)驗證、樣品制備方法、試驗結(jié)果及對結(jié)果的分析等。相容性研究可以參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則進行。如未進行包材相容性研究，應(yīng)說明理由，并提供充分的文獻依據(jù)。

 

 

2、穩(wěn)定性

 

有處方工藝改變的品種，提交申報資料時至少需提供三批中試規(guī)模[注]及以上批次樣品的6個月的加速試驗和12個月的長期試驗數(shù)據(jù)，樣品的有效期和貯存條件將根據(jù)長期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。未改變處方工藝的品種，僅提供三批樣品長期穩(wěn)定性結(jié)果。

 

[注]中試規(guī)模的生產(chǎn)設(shè)備的操作原理與材質(zhì)、原輔材料的質(zhì)控要求、處方工藝及流程等均應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)一致，且批量至少為商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。

 

穩(wěn)定性總結(jié)

總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對于修改處方工藝的品種提出貯存條件和有效期。

 

（1）試驗樣品

穩(wěn)定性試驗用樣品應(yīng)具有代表性，且至少應(yīng)為中試規(guī)模及以上批次的樣品。

表XX:試驗樣品的相關(guān)信息

批    號
規(guī)　　格
原料藥來源及批號
生產(chǎn)日期
生產(chǎn)地點
批　　量
內(nèi)包裝材料

 

（2）研究內(nèi)容

表XX:常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果

項目		放置條件	考察時間	考察項目	分析方法及其驗證
影響因素試驗	高溫
	高濕
	光照
	其他
	結(jié)論
加速試驗
中間條件試驗
長期試驗
其他試驗
結(jié)論

 

填表說明：

1）影響因素試驗中，尚需將樣品對光照、高濕、高溫之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進行概述，可根據(jù)分析方法研究中獲得的相關(guān)信息，從產(chǎn)品穩(wěn)定性角度，在影響因素試驗的“其他”項下簡述；影響因素試驗的“結(jié)論”項中需概述樣品對光照、溫度、濕度等哪些因素比較敏感，哪些因素較為穩(wěn)定，作為評價貯藏條件合理性的依據(jù)之一。

 

2）穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，根據(jù)加速試驗的結(jié)果，必要時應(yīng)當(dāng)增加中間條件試驗。建議長期試驗同時采用30±2℃/65±5%RH的條件進行，如長期試驗采用30±2℃/65±5%RH的條件，則可不再進行中間條件試驗。

 

“其他試驗”是指根據(jù)樣品具體特點而進行的相關(guān)穩(wěn)定性研究，如注射劑進行的容器密封性試驗等。

 

3）“分析方法及其驗證”項需說明采用的方法是否為已驗證并列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法。如所用方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所列方法不同，或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未包括該項目，應(yīng)在上表中明確方法驗證資料在申報資料中的位置，并在申報資料中說明原因，提供詳細(xì)的分析方法及其驗證資料，以證明該分析方法的可行性。

 

表XX:使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果

項目	放置條件	考察時間	考察項目	分析方法及其驗證	研究結(jié)果
多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性
制劑與用藥器具的相容性試驗
其他試驗

 

（3）研究結(jié)論

總結(jié)所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對變化趨勢進行分析，提出貯存條件和有效期，并與原研藥或參比制劑及藥典收載的同品種的要求進行比較，被評價品種的穩(wěn)定性不得更差。示例如下：

	被評價品種	原研或參比制劑	藥典品種
內(nèi)包材
貯藏條件
有效期
對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示

 

后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案

本部分內(nèi)容適用于處方、工藝有改變的品種。應(yīng)承諾對批準(zhǔn)后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)穩(wěn)定性研究方案。

 

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

詳細(xì)提供穩(wěn)定性考察的相關(guān)資料（包括樣品的全檢報告復(fù)印件、加速與長期留樣時樣品放置的具體地點及恒溫柜編號、各時間點質(zhì)量考察用樣品的具體數(shù)量等），并以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜可作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求參見附件（色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求）。

 

（1）影響因素試驗（一批樣品）

 

表XX: 影響因素試驗結(jié)果

批號：            批量：             規(guī)格：

考察項目	限度要求	光照試驗 4500Lux(天)			高溫試驗 60℃(天)			高濕試驗 90%RH(天)
		0	5	10	0	5	10	0	5	10
性狀
單一雜質(zhì)A
單一雜質(zhì)B
總雜質(zhì)
溶出度
含量
其他項目

 

（2）加速試驗（三批樣品）

表xx：加速試驗結(jié)果

（批號：   批量：  規(guī)格：   包裝：    考察條件：）

考察項目	限度要求	時間（月）
		0	1	2	3	6
性狀
單一雜質(zhì)A
單一雜質(zhì)B
總雜質(zhì)
溶出度
含量
其他項目

 

（3）長期試驗（三批樣品）

表xx：長期試驗結(jié)果

（批號：   批量：  規(guī)格：   包裝：    考察條件：）

考察項目	限度要求	時間（月）
	（低/高）	0	3	6	9	12	18	24	36
性狀
單一雜質(zhì)A
單一雜質(zhì)B
總雜質(zhì)
溶出度
含量
其他項目

 

詳細(xì)提供對長期留樣穩(wěn)定性考察中出現(xiàn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未控制的超過鑒定限度的雜質(zhì)所做的進一步研究（包括該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證研究、安全性研究等）的資料與圖譜等，并提供該雜質(zhì)限度確定的充分依據(jù)（如與原研或參比制劑近效期產(chǎn)品的雜質(zhì)譜對比研究資料、該雜質(zhì)的安全性研究資料及現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典收載的同品種對該特定雜質(zhì)的限度要求等）。

 

 

3、體外評價-參比制劑

 

參比制劑的選擇

按照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》的要求，選擇和確定參比制劑。

 

詳述參比制劑選擇、備案和審核確認(rèn)情況，并根據(jù)查閱文獻或?qū)＠畔①Y料，提供參比制劑處方組成以及生產(chǎn)工藝概述（盡可能了解其特殊的、關(guān)鍵的工藝技術(shù)）、輔料與內(nèi)包材情況，以及對參比制劑的考察等。

 

基本信息

提供參比制劑的生產(chǎn)企業(yè)名稱、批號、規(guī)格等，以附件形式提供獲得途徑以及相關(guān)證明性文件（包括官方網(wǎng)站的批準(zhǔn)信息、藥品說明書、購買發(fā)票、贈送證書以及參比制劑實樣、標(biāo)簽圖片等等）。

 

表xx: 參比制劑信息表

藥品通用名稱
英文名稱			商品名
劑型			規(guī)格
包裝規(guī)格
持證公司及地址
生產(chǎn)廠及地址
首次上市國家及時間
其他上市國家
是否已進口中國：		是□                 否□
		進口注冊證號
		首次批準(zhǔn)進口的時間
		注冊標(biāo)準(zhǔn)號
對照用原研藥品：
產(chǎn)品批號
產(chǎn)品效期
貯存條件
數(shù)量
備注

 

質(zhì)量考察

每個規(guī)格原則上應(yīng)提供3批（至少1批）參比制劑的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評價緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，例如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度/釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì)等（檢驗報告可列為附件）。以表格形式整理，示例如下：

 

表xx：參比制劑質(zhì)量考察研究結(jié)果

樣品 關(guān)鍵項目	參比制劑
	批號	批號	批號
性狀
有關(guān)物質(zhì)
溶出度/釋放度
含量
……

 

應(yīng)對參比制劑的批內(nèi)、批間均一性進行考察，必要時可以平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差與仿制制劑進行相關(guān)統(tǒng)計分析，若僅提供1批參比制劑考察數(shù)據(jù)，視同申報單位認(rèn)為該參比制劑不存在批間差異，完全均勻。

 

溶出曲線考察

每個規(guī)格的參比制劑原則上應(yīng)提供3批樣品的溶出曲線考察數(shù)據(jù)，以考察其溶出行為的批內(nèi)和批間均一性,必要時可以平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差與仿制制劑進行相關(guān)統(tǒng)計分析。以表格形式整理，示例如下：

 

表xx：參比制劑批內(nèi)均一性考察結(jié)果（批號：）

介質(zhì)	時間點	參比制劑批內(nèi)均一性（n=12粒、片/批）
		平均值±SD	RSD%
介質(zhì)1	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……
介質(zhì)2	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……
介質(zhì)3	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……
介質(zhì)4	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……

        

表xx：參比制劑批間均一性考察結(jié)果（n=3批）

批間均一性(RSD) 介質(zhì)、時間點		參比制劑批間均一性
		批號1	批號2	批號3	RSD
介質(zhì)1	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……
介質(zhì)2	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……
介質(zhì)3	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……
介質(zhì)4	時間點1(分)
	時間點2(分)
	……

 

溶出曲線穩(wěn)定性考察

 本部分內(nèi)容適用于理化性質(zhì)不穩(wěn)定品種。

對有文獻報道或者研究資料表明有光照、高濕、高溫、氧化等條件下不穩(wěn)定的品種，建議考察參比制劑溶出曲線穩(wěn)定性，為實驗室復(fù)核結(jié)果的重復(fù)性提供支持。

 

取一批參比制劑樣品，以企業(yè)收到參比制劑的時間作為零時間點（t0），置加速試驗條件、長期試驗條件或參比制劑說明書中的儲存條件下，于零時間點后1月、2月、3月、6月依次取樣，并將每個取樣時間點的溶出曲線結(jié)果與零時間點（t0）比較，結(jié)果應(yīng)相近，如有差異，應(yīng)在方法誤差可接受的范圍內(nèi)。如變化較大，應(yīng)根據(jù)具體情況調(diào)整試驗方法，并將相應(yīng)的試驗方法和注意事項與復(fù)核單位溝通，保證復(fù)核結(jié)果的一致。申報資料要求提交至少3個月加速試驗和3個月長期試驗的溶出曲線數(shù)據(jù)以及結(jié)論，以表格形式整理。

 

建議申報單位在長期試驗條件下同時將參比制劑以及仿制制劑留樣保存，直至藥檢機構(gòu)復(fù)核試驗結(jié)束或至有效期止。

 

 

4、質(zhì)量一致性評價

 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較

應(yīng)提供充分的試驗資料與文獻資料，證明仿制制劑的質(zhì)量與已上市原研產(chǎn)品或參比制劑的質(zhì)量是一致的，仿制制劑的貨架期標(biāo)準(zhǔn)是合理可行的。

 

表xx：現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況。

檢查項目	企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)	中國藥典	美國藥典	英國藥典	日本藥典
性狀
鑒別
有關(guān)物質(zhì)
溶出度/釋放度
含量均勻度/裝量差異
殘留溶劑
水分
其他
含量測定
規(guī)格

 

列出日本橙皮書及FDA溶出數(shù)據(jù)庫溶出方法比較表，包括日本橙皮書溶出曲線圖，示例如下：

 

溶出度方法	日本橙皮書	FDA溶出數(shù)據(jù)庫
參比制劑（生產(chǎn)企業(yè)以及規(guī)格）
方法（槳法/籃法）
溶出介質(zhì)
轉(zhuǎn)速
取樣時間

 

關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究（影響一致性評價的關(guān)鍵參數(shù)）

通過開展藥品質(zhì)量研究，找出被評價品種與參比制劑相比影響質(zhì)量和療效一致性評價的關(guān)鍵參數(shù)，例如雜質(zhì)分析、晶型等。

 

參比制劑與被評價制劑的檢驗結(jié)果

提供被評價制劑和參比制劑進行質(zhì)量對比研究的資料及結(jié)果，以充分證明仿制制劑的質(zhì)量與參比制劑質(zhì)量的一致性。以表格形式整理，示例如下：

 

表xx：仿制制劑與參比制劑整體質(zhì)量對比研究結(jié)果

樣品 項目		參比制劑		仿制制劑
		批號1	批號2	批號1	批號2	批號3
性 狀	外觀
	……
檢   查	溶出度
	有關(guān)物質(zhì)
	含量均勻度
	……
含量

詳細(xì)提供與參比制劑雜質(zhì)比較研究的結(jié)果，可參照參比制劑的方法限度考察，以降解產(chǎn)物的量比較制劑穩(wěn)定性的差異。以表格形式整理，示例如下：

 

表xx：仿制制劑與參比制劑雜質(zhì)對比研究結(jié)果

樣品 雜質(zhì)含量		參比制劑		仿制制劑
		批號1	批號2	批號1	批號2	批號3
檢   查	雜質(zhì)A
	雜質(zhì)B
	雜質(zhì)C
	……
其他單個雜質(zhì)
總雜質(zhì)

 

明確是否有超出鑒定限度的新雜質(zhì)，并按照國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求對這些雜質(zhì)進行必要的定性研究，新雜質(zhì)含量不高于參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或者各國藥典標(biāo)準(zhǔn)中其他單個未知雜質(zhì)限度。若各雜質(zhì)含量高于參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或者各國藥典標(biāo)準(zhǔn)中其他單個未知雜質(zhì)限度，應(yīng)給予充分的合理解釋。