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怎么樣的變更算是重大變更－－變更是否為重大變更更多的是看變更對控制策略的影響。

 

國家局對于工藝變更分成了兩大類：

 

一、不影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更

二、影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更

 

每一大類下又分別闡述了中藥，化學(xué)藥品，生物制品以及其他的情況。

 

筆者注：很奇怪，生物制品的變更分類法與中藥及化藥都不相同，I類和II類對于中藥和化藥來說通常是不會引起安全性、有效性的明顯改變的工藝變更，而對于生物制品，則是III類變更通常為不影響藥品質(zhì)量的工藝變更，不知出處是什么，也請知道的朋友留言告知。

 

一、不影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更

 

一）中藥I類和Ⅱ類變更

 

1. I類變更：此類變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變。如變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）、濃縮干燥工藝或制粒工藝（縮短受熱時間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類變更。

2.II類變更：此類變更對其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或?qū)λ幬锏奈?、利用有影響，但變化不?/strong>，包括工藝過程中一些工藝參數(shù)及工藝方法的改變。如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時間的工藝操作，應(yīng)進行對比研究，如藥用物質(zhì)變化不大，屬于Ⅱ類變更。

 

筆者注：涉及到工藝方法的變更是否會對產(chǎn)品安全性和有效性的明顯改變，其實很大程度上取決于對于產(chǎn)品的工藝的理解以及產(chǎn)品本身物理、化學(xué)性質(zhì)的理解，這就和前面質(zhì)量風(fēng)險管理的原則鏈接了起來，無論是變更還是工藝流程的分析，都應(yīng)該依據(jù)已有的知識，通常情況下低溫以及縮短加熱時間對于物料的穩(wěn)定性影響是有利的，所以不會引起安全和有效性方面的風(fēng)險。

 

二）化學(xué)藥品I類和Ⅱ類變更
 

1.變更原料藥的生產(chǎn)工藝：
 

I類變更：

1）變更試劑、起始原料的來源；

2）提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

 

II類變更：

3）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

 

筆者注：這里的變更包括降低標(biāo)準(zhǔn)以及刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項目，這算是對控制策略的變更，但由于實際用于工藝的原料、溶劑、試劑和中間體并沒有發(fā)生變化，所以可以理解成不是本質(zhì)上影響控制策略的變更。

2.變更制劑的生產(chǎn)工藝：
 

I類變更：

1）增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴(yán)格控制限度；

2）片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更；

3）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更；

 

筆者注：無論是印記變更，還是形狀、尺寸的變更筆者覺得這里的原則是采用的設(shè)備是相同的情況，對于不同的設(shè)備才能實現(xiàn)的情況，往往由于設(shè)備本身的差異會導(dǎo)致控制點不同，進而影響到控制策略，那么歸類為I類變更就顯得有些不足了。

 

II類變更：

4）變更生產(chǎn)設(shè)備；包括無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備；非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計及操作原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機變更為低速剪切機，或相反變更。如涉及無菌產(chǎn)品時，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無菌保證水平。

5）變更制劑生產(chǎn)過程，包括口服固體制劑物料混合過程的混合時間及混合速度等變更，包括半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻速度等生產(chǎn)過程的變更，還包括半固體制劑水相與油相混合過程的變更。

 

筆者注：無菌制劑要求設(shè)計和操作原理相同，非無功制劑則允許操作原理不同，這實際上也是體現(xiàn)出根據(jù)不同類型的制劑風(fēng)險水平不同。

 

對于無菌制劑，這種變更包括：

 

①對采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)；②變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）等。

此類變更不應(yīng)引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變，不引起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的無菌保證水平。

6）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更，包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化。如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋?mdash;但制劑處方?jīng)]有改變。對于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系。因此，外形變化在某些時候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙?，需注意對變更前后藥物釋放行為進行較為充分的比較研究。

 

筆者注：對采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)歸類為II類變更個人感覺有些不盡合理。

 

三）生物制品

 

Ⅲ類變更

 

1.菌毒種庫及細(xì)胞庫：工作種子庫

2.生產(chǎn)工藝：緩沖液

3.配制：稀釋劑（新稀釋劑除外）

 

四）其他經(jīng)研究驗證和評估確認(rèn)不影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。

 

二、影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更

 

一）中藥Ⅲ類變更

 

此類變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈铡⒗?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">可能產(chǎn)生明顯影響。如工藝路線改變，包括藥材合并提取與分開提取的改變、提取溶媒種類的改變；工藝方法改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法，對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；工藝參數(shù)改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數(shù)的改變等。

 

二）化學(xué)藥品Ⅲ類變更
 

1.變更原料藥的生產(chǎn)工藝

1）主要包括變更反應(yīng)條件，變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更等。
 

2.變更制劑的生產(chǎn)工藝

1）制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?/span>

2）制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。

3）無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的。④變更除菌過濾過程的濾材種類或孔徑。⑤使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時間有改變。

 

三）生物制品I類和Ⅱ類變更

 

1.主要原輔材料
 

I類變更：

1）原材料或起始原材料
 

II類變更

2）培養(yǎng)基或其主要成份

3）關(guān)鍵原輔料的來源

4）牛血清及胰酶等

 

2.菌毒種庫及細(xì)胞庫

I類變更：原始種子庫

II類變更：主代種子庫

 

3.生產(chǎn)工藝
 

I類變更

1）病毒滅活方法變更

II類變更

2）減少或增加工藝步驟

3）培養(yǎng)時間變更

4）分離、純化方法變更

5）參數(shù)變更

6）生產(chǎn)規(guī)模改變

 

4.配制
 

II類變更

1）防腐劑

2）佐劑（新佐劑除外）

3）賦型劑

4）穩(wěn)定劑

 

5.生產(chǎn)設(shè)備
 

I類變更：

1）主要生產(chǎn)設(shè)備（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐血液制品生產(chǎn)用離心機、壓濾機）
 

II類變更：
 

2）一般生產(chǎn)設(shè)備

 

四）其他經(jīng)研究驗證和評估認(rèn)為影響或可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的工藝變更。

 

說了這么多變更相關(guān)的內(nèi)容，至于是II類還是III類變更需要按重大變更進行首次工藝驗證其實國家局并沒有給出明確的答案，國家局的要求是只要與目前的工藝不一致，都需要進行驗證工作，工藝驗證的人才看來要走俏了……