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近日，NMPA如期發(fā)布了《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告（2019年第56號(hào)）》（以下簡(jiǎn)稱：56號(hào)文），一石激起千層浪，瞬間刷爆微信朋友圈。

雖然本月12日在青島舉辦的“藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批政策溝通交流會(huì)”上，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司的李江寧老師等已經(jīng)就56號(hào)文進(jìn)行了通氣，但是當(dāng)56號(hào)文真正落地的這一刻，對(duì)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的沖擊依舊是巨大的。我們第一時(shí)間對(duì)56號(hào)文進(jìn)行了粗淺的解讀，希望能夠?qū)υo包從業(yè)者有所啟發(fā)。

鑒于56號(hào)文信息量較大，而公眾號(hào)篇幅有限，因此我們將本次解讀內(nèi)容分批推送，今天為大家?guī)淼氖堑谝黄?mdash;—原料藥解讀。

卷一：原料藥

為落實(shí)中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)），原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》（2017年第146號(hào)），現(xiàn)就進(jìn)一步明確原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡(jiǎn)稱原輔包）與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管有關(guān)事宜公告如下：

（二十二）在中華人民共和國(guó)境內(nèi)研制、生產(chǎn)、進(jìn)口和使用的原料藥、藥用輔料、藥包材適用于本公告要求。

【解讀】從56號(hào)文首末兩段可知，56號(hào)文是146號(hào)文的補(bǔ)充，146號(hào)文依然有效；56號(hào)文適用于國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口相關(guān)的原輔包，涵蓋范圍十分廣泛。

實(shí)施時(shí)間：8月15日；優(yōu)先級(jí)別：高

（二十三）本公告自2019年8月15日起實(shí)施。原發(fā)布的原輔包相關(guān)文件與本公告要求不一致的，以本公告為準(zhǔn)。原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第155號(hào)）同時(shí)廢止。

【解讀】56號(hào)文一改NMPA發(fā)布即實(shí)施的“老習(xí)慣”，改為次月15日起正式實(shí)施。其中緣由，筆者推測(cè)一是考慮到一部分藥用輔料和藥包材正在按照原155號(hào)文進(jìn)行登記，直接實(shí)施沖擊太大，不合常理，因此給予了一個(gè)月的緩沖期；其次，56號(hào)文的突然落地會(huì)導(dǎo)致數(shù)量龐雜的符合第（八）條的原輔包品種自動(dòng)轉(zhuǎn)入登記平臺(tái)，藥審中心也需要時(shí)間來進(jìn)行識(shí)別、歸檔。 

56號(hào)文中還對(duì)藥用輔料和藥包材的申報(bào)資料要求進(jìn)行了大幅更新，關(guān)于這部分內(nèi)容的解讀，我們將會(huì)在明天和后天的微信公眾號(hào)中繼續(xù)推送，大家敬請(qǐng)期待。

鼓勵(lì)原輔包登記人自行登記

（一）原輔包的使用必須符合藥用要求，主要是指原輔包的質(zhì)量、安全及功能應(yīng)該滿足藥品制劑的需要。原輔包與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批由原輔包登記人在登記平臺(tái)上登記，藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)與平臺(tái)登記資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)；因特殊原因無法在平臺(tái)登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，由藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人一并提供原輔包研究資料。

【解讀】相較146號(hào)文中的“藥品制劑申請(qǐng)人僅供自用的原料藥、藥用輔料和藥包材，或者專供特定藥品上市許可持有人使用的原料藥、藥用輔料和藥包材，可在藥品制劑申請(qǐng)中同時(shí)提交原料藥、藥用輔料和藥包材資料，不進(jìn)行登記”，56號(hào)文繼續(xù)鼓勵(lì)原輔包登記政策，改用“因特殊原因無法在平臺(tái)登記”這樣的描述，以期發(fā)揮原輔包登記平臺(tái)的市場(chǎng)作用和商業(yè)價(jià)值，為原輔包企業(yè)和制劑商搭建合作的橋梁。

對(duì)原輔包登記人資格進(jìn)行大幅限制

（二）原輔包登記人負(fù)責(zé)維護(hù)登記平臺(tái)的登記信息，并對(duì)登記資料的真實(shí)性和完整性負(fù)責(zé)。境內(nèi)原輔包供應(yīng)商作為原輔包登記人應(yīng)當(dāng)對(duì)所持有的產(chǎn)品自行登記。境外原輔包供應(yīng)商可由常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)或委托中國(guó)代理機(jī)構(gòu)進(jìn)行登記，登記資料應(yīng)當(dāng)為中文，境外原輔包供應(yīng)商和代理機(jī)構(gòu)共同對(duì)登記資料的真實(shí)性和完整性負(fù)責(zé)。

【解讀】境內(nèi)方面，原輔包供應(yīng)商對(duì)所持產(chǎn)品自行登記，明確原料藥登記前需取得原料藥生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》。這與146號(hào)文中“有關(guān)企業(yè)或者單位可通過登記平臺(tái)按本公告要求提交原輔包登記資料，獲得原輔包登記號(hào)”相比，無疑大幅限制了原輔包所有權(quán)人的準(zhǔn)入范圍，一些單純的商業(yè)公司將無法再成為原輔包登記人。這樣可以明確原輔包各方所承擔(dān)的責(zé)任，也利于職權(quán)部門更好的對(duì)原輔包進(jìn)行監(jiān)管。

境外原輔包登記路徑?jīng)]有變化，但是新增了代理機(jī)構(gòu)要對(duì)對(duì)進(jìn)口原輔包登記資料的真實(shí)性和完整性負(fù)責(zé)的規(guī)定。這無疑是一種挑戰(zhàn)，如果代理機(jī)構(gòu)在申報(bào)資料的流轉(zhuǎn)、審核、（翻譯）撰寫、遞交和后續(xù)維護(hù)過程中，因注冊(cè)策略不當(dāng)或人為失誤，將會(huì)被原輔包供應(yīng)商和相關(guān)監(jiān)管部門追究雙重責(zé)任。

藥品質(zhì)量主體責(zé)任

（三）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人申報(bào)藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，需提供原輔包登記號(hào)和原輔包登記人的使用授權(quán)書。

（四）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人或藥品上市許可持有人對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)主體責(zé)任，根據(jù)藥品注冊(cè)管理和上市后生產(chǎn)管理的有關(guān)要求，對(duì)原輔包供應(yīng)商質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)，保證符合藥用要求。

（五）監(jiān)管部門對(duì)原輔包登記人提交的技術(shù)資料負(fù)有保密責(zé)任，對(duì)登記平臺(tái)的技術(shù)信息保密，登記平臺(tái)只公開登記品種的登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)（A或I）、登記號(hào)、品種名稱、企業(yè)名稱（代理機(jī)構(gòu)名稱）、企業(yè)生產(chǎn)地址、原藥品批準(zhǔn)文號(hào)（如有），原批準(zhǔn)證明文件有效期（如有），產(chǎn)品來源、規(guī)格、更新日期和其他必要的信息。

【解讀】56號(hào)文重申了藥品質(zhì)量主體責(zé)任人為藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人或藥品上市許可持有人。相應(yīng)的，原輔包登記人應(yīng)對(duì)其產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)。境內(nèi)原輔包登記人（及進(jìn)口注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)）需對(duì)登記資料的真實(shí)性和完整性負(fù)責(zé)。

這與146號(hào)文中“藥品制劑申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)選用原料藥、藥用輔料和藥包材的質(zhì)量負(fù)責(zé)”是基本一致的，不同之處在于補(bǔ)充了“或藥品上市許可持有人”，填補(bǔ)了可能存在的法律漏洞。

56號(hào)文進(jìn)一步強(qiáng)化了對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量管理體系的審計(jì)，顯示了監(jiān)管部門對(duì)質(zhì)量管理體系的重視，將GMP認(rèn)證理念化、常態(tài)化的趨勢(shì)。

原輔包狀態(tài)標(biāo)識(shí)

（六）原輔包登記人按照登記資料技術(shù)要求在平臺(tái)登記，獲得登記號(hào)。其中，原料藥在登記前應(yīng)取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》，并按照原食品藥品監(jiān)管總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第80號(hào)）要求進(jìn)行登記；藥用輔料和藥包材登記按照本公告附件1、附件2的資料要求進(jìn)行登記。登記資料技術(shù)要求根據(jù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展和科學(xué)技術(shù)進(jìn)步不斷完善，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）適時(shí)更新公布。

（七）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)與已登記原輔包進(jìn)行關(guān)聯(lián)，藥品制劑獲得批準(zhǔn)時(shí)，即表明其關(guān)聯(lián)的原輔包通過了技術(shù)審評(píng)，登記平臺(tái)標(biāo)識(shí)為“A”；未通過技術(shù)審評(píng)或尚未與制劑注冊(cè)進(jìn)行關(guān)聯(lián)的標(biāo)識(shí)為“I”。

【解讀】只提到了“A”（已激活）和“I”（未激活），沒有提及“A*”（單獨(dú)申報(bào)且已通過技術(shù)審批，但尚未通過與制劑共同審評(píng)審批）和“A#”（已批準(zhǔn)在上市制劑使用的原輔包發(fā)生重大變更，尚未通過與制劑共同審評(píng)審批），筆者預(yù)測(cè)“A*”或?qū)⒊蔀闅v史。

原料藥申報(bào)資料要求繼續(xù)執(zhí)行80號(hào)文，藥用輔料和藥包材按56號(hào)文附件1、附件2要求進(jìn)行登記。由于新的藥用輔料申報(bào)資料要求比原155號(hào)文要簡(jiǎn)化許多，所以筆者想不妨現(xiàn)在就按照56號(hào)文附件改寫藥用輔料申報(bào)資料，在8月15日后直接提交，是不是更省時(shí)省力一些？

已有批文的原輔包自動(dòng)轉(zhuǎn)化政策落地

（八）除國(guó)家公布禁止使用、淘汰或者注銷的原輔包外，符合以下情形的原輔包由藥審中心將相關(guān)信息轉(zhuǎn)入登記平臺(tái)并給予登記號(hào)，登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”：

【解讀】明確了歷史遺留品種的處理原則。

1.批準(zhǔn)證明文件有效期屆滿日不早于2017年11月27日的原料藥。

【解讀】即146號(hào)文發(fā)布（即施行）后，原《藥品注冊(cè)證》到期的原料藥自動(dòng)轉(zhuǎn)為“A”。

2.已受理并完成審評(píng)審批的原料藥，含省局按照國(guó)食藥監(jiān)注〔2013〕38號(hào)文審評(píng)的原料藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)；

【解讀】即146號(hào)文發(fā)布（即施行）前已受理，并完成技術(shù)審評(píng)的原料藥，由“A*”變?yōu)?ldquo;A”，包括按照“38號(hào)文”技術(shù)轉(zhuǎn)讓的品種。

“38號(hào)文”即原CFDA在2013年2月22日發(fā)布的《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于做好實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項(xiàng)的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2013]38號(hào)）。其中規(guī)定了三種情形下，企業(yè)間可以進(jìn)行便捷的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓。這一法規(guī)是特定時(shí)期內(nèi)的特殊政策，且明確規(guī)定各省局受理此類申請(qǐng)的截止日期是2014年底（注射劑等無菌藥品）和2016年底（其它類別藥品）。筆者當(dāng)時(shí)也親歷了按38號(hào)文進(jìn)行的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，但轉(zhuǎn)讓前后的對(duì)比研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)和廠房設(shè)施改造，以及藥品審批制度的改革大環(huán)境影響下，企業(yè)花費(fèi)成百上千萬的投入，最終也就是換來一個(gè)非激活狀態(tài)的原料藥登記號(hào)，不少企業(yè)都中途放棄了。

這次56號(hào)文對(duì)包括“38號(hào)文”途徑完成審評(píng)審批的原料藥直接給予“A”的利好政策，不啻為堅(jiān)持夢(mèng)想的制藥人打了一針強(qiáng)心劑（幾家歡喜幾家愁）。

3.已受理并完成審評(píng)的藥用輔料和藥包材；

4.曾獲得批準(zhǔn)證明文件的藥用輔料；

【解讀】“曾獲得”將極大地?cái)U(kuò)展原輔包登記平臺(tái)上已激活狀態(tài)（“A”）藥用輔料的數(shù)量，對(duì)制劑商是重大利好消息，藥用輔料選擇的靈活性大大增強(qiáng)。

5.批準(zhǔn)證明文件有效期屆滿日不早于2016年8月10日的藥包材

【解讀】即134號(hào)文發(fā)布（即施行）后，已批準(zhǔn)的藥包材注冊(cè)證到期的將自動(dòng)轉(zhuǎn)為“A”。 

已有批文的原輔包自動(dòng)轉(zhuǎn)化過程中需補(bǔ)交研究資料

轉(zhuǎn)入登記平臺(tái)的原輔包登記人應(yīng)按照本公告登記資料要求在登記平臺(tái)補(bǔ)充提交研究資料，完善登記信息，同時(shí)提交資料一致性承諾書（承諾登記平臺(tái)提交的技術(shù)資料與注冊(cè)批準(zhǔn)技術(shù)資料一致）。

【解讀】眾所周知，大部分自動(dòng)轉(zhuǎn)入登記平臺(tái)的原輔包都無法滿足前文所述的相應(yīng)申報(bào)資料的要求（該補(bǔ)的還是要補(bǔ)的，既省不下，也跑不了）。筆者相信在未來一段時(shí)間內(nèi)，國(guó)內(nèi)原輔包研發(fā)指導(dǎo)+注冊(cè)+技術(shù)審評(píng)的業(yè)務(wù)需求將會(huì)顯著增加。

自動(dòng)轉(zhuǎn)入登記平臺(tái)的上述原輔包品種，如因生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更或生產(chǎn)場(chǎng)地變更等影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更，而無法提交資料一致性承諾書的，還需要按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定提交變更/補(bǔ)充申請(qǐng)，經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施。

最大變革：允許原料藥單獨(dú)技術(shù)審評(píng)

（九）仿制或進(jìn)口境內(nèi)已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后，可進(jìn)行單獨(dú)審評(píng)審批，通過審評(píng)審批的登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”，未通過審評(píng)審批的標(biāo)識(shí)為“I”。審評(píng)審批時(shí)限和要求按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

【解讀】為緩解國(guó)內(nèi)原料藥供需矛盾，NMPA這次真的是“拼了”！這無疑將大幅降低原料藥產(chǎn)業(yè)的準(zhǔn)入門檻，造成國(guó)內(nèi)原料藥市場(chǎng)重新洗牌，新一輪的原料藥企業(yè)并購(gòu)和重組即將來臨。

目前NMPA尚未明確原料藥如何申請(qǐng)單獨(dú)審評(píng)審批。筆者猜測(cè)會(huì)不會(huì)是這樣：申請(qǐng)人之窗《原料藥申報(bào)登記表》中增加申請(qǐng)單獨(dú)審評(píng)審批的選項(xiàng)，登記人填報(bào)時(shí)勾選并完成繳費(fèi)后，CDE啟動(dòng)技術(shù)審評(píng)？抑或原料藥登記公示后，由登記人提出申請(qǐng)并完成繳費(fèi)后，CDE再啟動(dòng)審評(píng)審批？

——期待后續(xù)更多的實(shí)施細(xì)則。

可免于登記的原輔包品種

（十）已在食品、藥品中長(zhǎng)期使用且安全性得到認(rèn)可的藥用輔料可不進(jìn)行登記（名單詳見附件3），由藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人在制劑申報(bào)資料中列明產(chǎn)品清單和基本信息。但藥審中心在藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)的審評(píng)過程中認(rèn)為有必要的，可要求藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人補(bǔ)充提供相應(yīng)技術(shù)資料。該類藥用輔料品種名單由藥審中心適時(shí)更新公布。

【解讀】部分藥用輔料企業(yè)從自身利益出發(fā)，還是會(huì)主動(dòng)申請(qǐng)登記的。另外“審評(píng)過程中認(rèn)為有必要的”值得尋味，——如果你是制劑申請(qǐng)人，在同等條件下的1個(gè)未登記和1個(gè)已登記藥用輔料中做單選題，相信大家的答案應(yīng)該是一致的吧。

行政許可及收費(fèi)情況

（十一）藥用輔料、藥包材已取消行政許可，平臺(tái)登記不收取費(fèi)用。原料藥仍為行政許可，平臺(tái)登記技術(shù)審評(píng)相關(guān)要求按現(xiàn)行規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

【解讀】明確取消藥用輔料和藥包材行政許可，原料藥登記免費(fèi)，技術(shù)審評(píng)仍需收費(fèi)，具體收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)56號(hào)文中沒有明確?？晒﹨⒖嫉闹挥?015年5月27日發(fā)布的《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)的公告（2015年第53號(hào)）》，其中國(guó)產(chǎn)仿制藥注冊(cè)費(fèi)為18.36萬元、進(jìn)口仿制藥注冊(cè)費(fèi)為36.76萬元，需技術(shù)審評(píng)的國(guó)產(chǎn)補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)費(fèi)9.96萬元。整體收費(fèi)水平還是偏高的，筆者相信未來NMPA還會(huì)進(jìn)一步明確原料藥技術(shù)審評(píng)的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)。

制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)中的原輔包發(fā)補(bǔ)路徑

（十二）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)關(guān)聯(lián)審評(píng)時(shí)，原輔包登記平臺(tái)研究資料不能滿足審評(píng)需要的，藥審中心可以要求藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人或原輔包登記人進(jìn)行補(bǔ)充。補(bǔ)充資料的報(bào)送途徑由藥審中心在發(fā)補(bǔ)通知中明確。

【解讀】56號(hào)文還是沒有明確原輔包發(fā)補(bǔ)通知是發(fā)給原輔包登記人，還是制劑注冊(cè)申請(qǐng)人。也沒有對(duì)相關(guān)規(guī)定作進(jìn)一步的說明。

筆者今年年初了解到的一個(gè)案例是：原料藥不進(jìn)行登記、由藥品制劑申請(qǐng)人一并提交技術(shù)審評(píng)的，發(fā)補(bǔ)函是發(fā)給制劑商的。

我們也期待未來NMPA更進(jìn)一步完善這方面的規(guī)定，在兼顧原輔包企業(yè)商業(yè)秘密的同時(shí)讓制劑申請(qǐng)人（持有人）充分知情，行使作為藥品主體責(zé)任人的權(quán)利與義務(wù)。

明確規(guī)定原料藥“A”等同于批件

（十三）原料藥標(biāo)識(shí)為“A”的，表明原料藥已通過審評(píng)審批。原料藥登記人可以在登記平臺(tái)自行打印批準(zhǔn)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽等，用于辦理GMP檢查、進(jìn)口通關(guān)等。

未進(jìn)行平臺(tái)登記而與藥品制劑注冊(cè)申報(bào)資料一并提交研究資料的原料藥，監(jiān)管部門在藥品制劑批準(zhǔn)證明文件中標(biāo)注原料藥相關(guān)信息，可用于辦理原料藥GMP檢查、進(jìn)口通關(guān)等。

（十四）原料藥生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)GMP檢查程序及要求按照現(xiàn)行法律法規(guī)有關(guān)規(guī)定執(zhí)行，通過藥品GMP檢查后應(yīng)在登記平臺(tái)更新登記信息。

【解讀】完善了原輔包登記制度實(shí)施后，新報(bào)原料藥辦理GMP認(rèn)證和進(jìn)口通關(guān)過程中的政策缺失環(huán)節(jié)，將原輔包登記平臺(tái)公示的原料藥“A”狀態(tài)視為已取得批準(zhǔn)文號(hào)。從審評(píng)審批周期和風(fēng)險(xiǎn)可控性方面分析，顯然原料藥登記人申請(qǐng)單獨(dú)審評(píng)審批比等待與其關(guān)聯(lián)的制劑通過技術(shù)審評(píng)要靈活、便利的多。

筆者推測(cè)未來原輔包登記平臺(tái)的作用還將進(jìn)一步擴(kuò)大，可能會(huì)逐漸增加GMP檢查信息，為我國(guó)深化藥品審評(píng)審批制度改革，將藥品GMP認(rèn)證與藥品生產(chǎn)許可合并埋下伏筆。

此外，在第（十三）條中還提及到登記人可在登記平臺(tái)自行打印質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，——這里是否意味著后續(xù)原料藥注冊(cè)檢驗(yàn)將回歸常規(guī)，而不是現(xiàn)在的基于風(fēng)險(xiǎn)而進(jìn)行？后續(xù)我們拭目以待吧。

原輔包年報(bào)制度與變更

（十五）標(biāo)識(shí)為“A”的原料藥發(fā)生技術(shù)變更的，按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定提交變更申請(qǐng)，經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施。原料藥的其他變更、藥用輔料和藥包材的變更應(yīng)及時(shí)在登記平臺(tái)更新信息，并在每年第一季度提交的上一年年度報(bào)告中匯總。

（十六）原輔包發(fā)生變更時(shí)原輔包登記人應(yīng)主動(dòng)開展研究，并及時(shí)通知相關(guān)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人），并及時(shí)更新登記資料，并在年報(bào)中體現(xiàn)。

藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）接到上述通知后應(yīng)及時(shí)就相應(yīng)變更對(duì)藥品制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評(píng)估或研究，屬于影響藥品制劑質(zhì)量的，應(yīng)報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。

（十七）已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應(yīng)商的，應(yīng)按照《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》及生物制品上市后變更研究相關(guān)指導(dǎo)原則等要求開展研究，并按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

【解讀】NMPA借鑒美歐較為成熟的DMF/CEP制度，再次提及原輔包登記人需提交年報(bào)，原輔包年報(bào)的具體細(xì)節(jié)還待后續(xù)公告的發(fā)布。

強(qiáng)調(diào)重視變更，明確指出已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應(yīng)商的對(duì)應(yīng)指導(dǎo)原則。值得注意的是，藥審中心于2008年6月6日頒布的《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》依然有效，大家不要只顧著2017年140號(hào)文而忽視這一經(jīng)典的變更研究指南。

筆者聽說CDE正在修訂完善藥包材、藥用輔料變更的技術(shù)指導(dǎo)原則，伴隨著eCTD的推進(jìn)，相信我國(guó)未來的變更注冊(cè)會(huì)變得更加科學(xué)和便捷。

進(jìn)口原輔包更換代理機(jī)構(gòu)的路徑

（十八）境外原輔包供應(yīng)商更換登記代理機(jī)構(gòu)的，提交相關(guān)文件資料后予以變更。包括：變更原因說明、境外原輔包供應(yīng)商委托書、公證文書及其中文譯本、新代理機(jī)構(gòu)營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件、境外原輔包供應(yīng)商解除原代理機(jī)構(gòu)委托關(guān)系的文書、公證文書及其中文譯本。

【解讀】明確代理機(jī)構(gòu)的變更路徑，合情、合理。

原輔包的監(jiān)管

（十九）各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局對(duì)登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”的原料藥，按照藥品進(jìn)行上市后管理，并開展藥品GMP檢查。

（二十）各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局應(yīng)加強(qiáng)對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）的監(jiān)督檢查，督促藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）履行原料藥、藥用輔料和藥包材的供應(yīng)商審計(jì)責(zé)任。

藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)具有《藥品生產(chǎn)許可證》的，繼續(xù)按原管理要求管理，許可證到期后按本公告要求登記場(chǎng)地信息。

（二十一）各省（區(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局根據(jù)登記信息對(duì)藥用輔料和藥包材供應(yīng)商加強(qiáng)監(jiān)督檢查和延伸檢查。發(fā)現(xiàn)藥用輔料和藥包材生產(chǎn)存在質(zhì)量問題的，應(yīng)依法依規(guī)及時(shí)查處，并要求藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）不得使用相關(guān)產(chǎn)品，并對(duì)已上市產(chǎn)品開展評(píng)估和處置。延伸檢查應(yīng)由藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）所在地省局組織開展。藥用輔料和藥包材供應(yīng)商的日常檢查由所在地省局組織開展聯(lián)合檢查。

藥用輔料生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查參照《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)藥監(jiān)安〔2006〕120號(hào)）開展檢查，藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查參照《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局局令第13號(hào)）中所附《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核通則》開展檢查。各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局可根據(jù)監(jiān)管需要進(jìn)一步完善相關(guān)技術(shù)規(guī)范和檢查標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)輔料和藥包材質(zhì)量水平穩(wěn)步提升。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)各省監(jiān)督檢查開展情況和需要，適時(shí)修訂相關(guān)檢查標(biāo)準(zhǔn)

【解讀】明確了對(duì)于原輔包登記品種的監(jiān)管責(zé)任和法規(guī)依據(jù)，筆者對(duì)此了解不深，暫不作解讀。