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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2019-07-30 14:43
本文結(jié)合口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)中的法規(guī)、文獻(xiàn)、指導(dǎo)原則，列出了藥學(xué)研究中的一些常見(jiàn)問(wèn)題，并提出了建議，供研究人員參考。
▍參比制劑
迄今，國(guó)家藥監(jiān)局目前已經(jīng)發(fā)布了21批參比制劑目錄，企業(yè)在選擇參比制劑時(shí)可參考目錄中規(guī)定的參比制劑進(jìn)行研究。目錄中的參比制劑來(lái)源包括：美國(guó)橙皮書(shū)、歐盟上市、日本橙皮書(shū)、原研地產(chǎn)化品種、原研進(jìn)口、原研技術(shù)轉(zhuǎn)移、國(guó)內(nèi)特有品種（規(guī)格）等。同一個(gè)品種的參比制劑有的來(lái)源不同，例如美國(guó)橙皮書(shū)和原研地產(chǎn)化，此時(shí)二者可以任選其一，但二者是可能存在差異的，研究時(shí)可主動(dòng)進(jìn)行比較差異。
參比制劑是一致性評(píng)價(jià)的標(biāo)桿，在對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量考察時(shí)，原則上參比制劑每個(gè)規(guī)格應(yīng)至少提供3批，應(yīng)對(duì)與一致性評(píng)價(jià)密切相關(guān)的質(zhì)量屬性進(jìn)行考察，如性狀、溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量、晶型（原料藥）、水分、硬度、崩解等。要關(guān)注多批次參比制劑的批內(nèi)、批間的一致性，特別是溶出曲線的一致性，如果批間差異較大，可能某批樣品存在問(wèn)題，選擇是應(yīng)注意分析。
在對(duì)參比制劑的性狀進(jìn)行分析時(shí)，需特別注意是否存在“刻痕”，在申報(bào)資料中最好提供類似日本IF文件中那樣片子的照片。FDA在2013年發(fā)布了關(guān)于刻痕片研究的技術(shù)指導(dǎo)原則“Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation”，在2014年發(fā)布了“ANDA Submissions Refuse to Receive Standards”，其中提到：除非有很明確的、合理的理由，否則FDA會(huì)拒絕與參比制劑刻痕不一致的仿制藥申請(qǐng)。
隨著一致性評(píng)價(jià)工作的深入開(kāi)展，逐漸發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)缺少這方面的技術(shù)指導(dǎo)原則，藥品審評(píng)中心（CDE）在2019年7月4日在其官網(wǎng)發(fā)布了《仿制口服片劑功能性刻痕設(shè)計(jì)和研究的一般要求》（征求意見(jiàn)稿），為帶有功能性刻痕的仿制口服片劑的研發(fā)、申報(bào)和上市后變更提供了技術(shù)參考，相信不久就會(huì)有正式稿發(fā)布。一致性評(píng)價(jià)促進(jìn)了國(guó)內(nèi)藥物研究指導(dǎo)原則的發(fā)展。
▍原料藥
（1）雜質(zhì)研究
由于有些原料藥的已有注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)或備案登記標(biāo)準(zhǔn)與目前現(xiàn)行版國(guó)外藥典（如USP、EP）差異較大，而且原申報(bào)資料中的質(zhì)量研究?jī)?nèi)容在當(dāng)年確實(shí)不夠充分，例如雜質(zhì)控制少、限度較高、缺少元素雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)等內(nèi)容。在一致性評(píng)價(jià)的申報(bào)中就應(yīng)結(jié)合當(dāng)前的技術(shù)審評(píng)要求進(jìn)行原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的研究與提高。
對(duì)于殘留溶劑，應(yīng)結(jié)合原料藥、起始原料的合成路線中的試劑進(jìn)行分析，評(píng)估殘留溶劑研究是否已經(jīng)充分了、限度是否合理，必要時(shí)需要增加新的殘留溶劑。
毒性雜質(zhì)也應(yīng)進(jìn)行重新評(píng)估。例如對(duì)于亞硝胺類雜質(zhì)，以前原料藥中可能沒(méi)有這方面的研究。CDE在2019年1月發(fā)布的《關(guān)于在原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風(fēng)險(xiǎn)警示》的通知，要求申請(qǐng)人在原料藥研究和生產(chǎn)中對(duì)亞硝胺類化合物進(jìn)行評(píng)估和控制，要采用較高靈敏度的測(cè)試方法（如GC-MS、HPLC-MS等）對(duì)工藝路線分析得到的亞硝胺類化合物進(jìn)行檢測(cè)和控制，并采用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證，如系統(tǒng)適用性、專屬性、靈敏度和準(zhǔn)確度等，保證亞硝胺類化合物能夠準(zhǔn)確有效的檢出。
亞硝胺類化合物的控制策略建議參考ICH M7指南的相關(guān)規(guī)定。此外，這些雜質(zhì)的限度目前還是暫時(shí)限度，仍需要根據(jù)國(guó)內(nèi)要求以及參考FDA、EMA等官方通知或指導(dǎo)原則進(jìn)行研究。
對(duì)于磺酸烷基酯類雜質(zhì)，在EP中有獨(dú)立章節(jié)進(jìn)行檢測(cè)，如2.5.37和2.5.38。針對(duì)這類雜質(zhì)的檢測(cè)問(wèn)題，國(guó)家藥典委員會(huì)在2019年7月22日在其官網(wǎng)上發(fā)布了《關(guān)于磺酸鹽類藥物中磺酸烷基酯類雜質(zhì)檢測(cè)方法草案的公示》，提供了磺酸鹽類藥物中磺酸烷基酯類雜質(zhì)（甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸異丙酯、甲磺酸丙酯、苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸異丙酯、苯磺酸丙酯、甲苯磺酸甲酯、甲苯磺酸乙酯、甲磺酸苯異丙酯、甲苯磺酸丙酯）的檢測(cè)方法，并采用甲磺酸倍他司汀、苯磺酸氨氯地平和甲苯磺酸妥舒沙星進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，提示申請(qǐng)人在研究類似原料藥的時(shí)候應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，并說(shuō)明控制情況。再一次說(shuō)明一致性評(píng)價(jià)促進(jìn)了國(guó)內(nèi)藥物研究指導(dǎo)原則的發(fā)展。
（2）粒度研究
原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性控制中常見(jiàn)問(wèn)題是原料藥粒度研究的欠缺。根據(jù)CDE老師發(fā)表的文獻(xiàn)可知，目前審評(píng)要求無(wú)論原料藥的BCS分類如何，粒度作為影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素之一，均應(yīng)進(jìn)行必要的評(píng)估和控制。
對(duì)于有些粒度影響溶出的品種，采用篩分法或僅控制D90的方法是不夠的。這一點(diǎn)在FDA“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD”理念應(yīng)用于ANDA開(kāi)發(fā)實(shí)例——速釋制劑和調(diào)釋制劑這兩份資料中就能夠得到反映。此時(shí)應(yīng)考慮細(xì)化粒度控制，將粒度分布的指標(biāo)列入內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中。
如果原料藥供應(yīng)商已將原料按制劑企業(yè)要求進(jìn)行了微粉化處理，制劑廠家直接使用，那么粒度分布控制指標(biāo)應(yīng)在申報(bào)資料中明確，如果原料在使用前不再進(jìn)行處理，應(yīng)關(guān)注原料藥放置過(guò)程中粒度的穩(wěn)定性。
關(guān)于粒度分布的有關(guān)問(wèn)題，在藥事縱橫微信公眾號(hào)中已發(fā)表了多篇關(guān)于其方法開(kāi)發(fā)及控制的文章，研發(fā)人員可以在藥事縱橫微信公眾號(hào)中搜索關(guān)鍵詞進(jìn)行查詢。其中在“粒度控制不明白的看過(guò)來(lái)，F(xiàn)DA專家把要點(diǎn)給你歸納好了！”一文中就介紹了FDA專家孫志剛博士等人關(guān)于粒度分布觀點(diǎn)，是一篇很好的文章，值得細(xì)讀。其中主要包括以下內(nèi)容：
口服固體制劑生產(chǎn)中的物料為何需要制定粒度標(biāo)準(zhǔn)？
粉末直壓、濕法、干法、微丸生產(chǎn)的過(guò)程產(chǎn)品粒度分布如何考慮？
粒度標(biāo)準(zhǔn)如何建立才能達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的一致性？
粒度方法學(xué)驗(yàn)證與常規(guī)方法驗(yàn)證的區(qū)別是什么？
如何科學(xué)制定粒度的可接受標(biāo)準(zhǔn)？
（3）晶型研究
API的晶型不同，會(huì)造成API的理化性質(zhì)不同，例如導(dǎo)致體外溶出、體內(nèi)吸收、穩(wěn)定性的差異。對(duì)于文獻(xiàn)報(bào)道存在多晶型的藥物，在一致性評(píng)價(jià)中，應(yīng)對(duì)原料藥和制劑中的晶型進(jìn)行詳細(xì)的研究。中國(guó)藥典2015年版四部通則9015 《藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》對(duì)原料藥和制劑晶型的研究思路和研究方法進(jìn)行了規(guī)定，在國(guó)家藥典委員會(huì)2020年版四部通則增修訂內(nèi)容（第三批）公示內(nèi)容中對(duì)通則9015進(jìn)行了修訂，研究時(shí)可以參考這版征求意見(jiàn)稿。
仿制藥一致性評(píng)價(jià)的晶型研究中，應(yīng)關(guān)注原料藥不同晶型的理化數(shù)據(jù)差異（如XRD、DSC、IR圖譜差異，溶解度、引濕性、粒子形態(tài)、密度、流動(dòng)性、可壓性等）、多批次間晶型的一致性、仿制藥與參比制劑晶型的一致性、晶型藥物在制劑生產(chǎn)過(guò)程中（如微粉化、粉碎、制粒、干燥、壓片等）和穩(wěn)定性考察過(guò)程中晶型的穩(wěn)定性、晶型與制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如溶出）的關(guān)系等。對(duì)于有文獻(xiàn)明確報(bào)道在穩(wěn)定性中會(huì)出現(xiàn)晶型轉(zhuǎn)化的藥物，應(yīng)在處方工藝開(kāi)發(fā)、工藝驗(yàn)證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究中對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，說(shuō)明晶型轉(zhuǎn)化方式，必要時(shí)進(jìn)行定量、定性測(cè)定。
（4）原料藥的工藝及其變更
原料藥的合成工藝在審評(píng)時(shí)要求符合ICH Q11要求，以前不符合要求的應(yīng)考慮進(jìn)行變更。2019年7月16日，國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告（2019年第56號(hào)，以下簡(jiǎn)稱56號(hào)文）中對(duì)原料藥登記變更情況進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定，要求原料藥在備案登記前應(yīng)取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》，并按照《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第80號(hào)）要求進(jìn)行登記。
在登記平臺(tái)中的原料藥如果標(biāo)識(shí)為“A”，說(shuō)明原料藥已通過(guò)審評(píng)審批，標(biāo)識(shí)為“I”說(shuō)明原料藥未通過(guò)審評(píng)審批，藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人申報(bào)藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，需提供原料藥登記號(hào)和登記人的使用授權(quán)書(shū)。因特殊原因無(wú)法在平臺(tái)登記的原料藥，也可在藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，由藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人一并提供研究資料。
對(duì)于標(biāo)識(shí)為“I”的原料，在關(guān)聯(lián)申報(bào)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)其研究資料進(jìn)行評(píng)估，共同解決問(wèn)題。一致性評(píng)價(jià)中，原則上，如果標(biāo)識(shí)為“I”的原料合成工藝發(fā)生了變更，應(yīng)主動(dòng)告知藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）開(kāi)展變更研究，評(píng)估原料藥變更是否會(huì)對(duì)制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性造成影響，但實(shí)際上制劑企業(yè)必須與原料藥企業(yè)建立起良好的溝通才能及時(shí)獲得信息。
制劑批準(zhǔn)后，對(duì)于標(biāo)識(shí)為“A”的原料藥如果發(fā)生變更，原則上原料藥登記人應(yīng)主動(dòng)開(kāi)展研究，并及時(shí)通知相關(guān)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人），并及時(shí)更新登記資料。制劑企業(yè)應(yīng)主動(dòng)開(kāi)展研究，評(píng)估原料藥變更是否會(huì)對(duì)制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性造成影響，應(yīng)按照《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》、《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展變更研究或補(bǔ)充申請(qǐng)。
▍輔料
輔料會(huì)對(duì)制劑質(zhì)量產(chǎn)生重要影響。在處方工藝開(kāi)發(fā)和大生產(chǎn)過(guò)程中，輔料種類、型號(hào)、粒度、晶型、晶癖等不同都有可能影響制劑質(zhì)量的一致性。例如，有的輔料能夠與API發(fā)生反應(yīng)而在制劑中產(chǎn)生新的雜質(zhì)；有的輔料工藝發(fā)生變化后會(huì)對(duì)制劑的崩解、溶出、有關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生重大影響。所以要在研發(fā)階段對(duì)輔料的性質(zhì)和功能進(jìn)行充分研究，申報(bào)資料中也要明確列出輔料的種類、用量、型號(hào)、級(jí)別等信息。
值得思考的是，56號(hào)文中雖然列出了一些可以免登記的輔料，如矯味劑、香精、色素、pH調(diào)節(jié)劑等，但是其制備工藝不一定就簡(jiǎn)單、理化性質(zhì)不一定就穩(wěn)定、質(zhì)量不一定可控、使用風(fēng)險(xiǎn)未必就一定會(huì)低。
56號(hào)文規(guī)定對(duì)于可免登記的輔料，現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》已收載的，應(yīng)符合藥典要求；未收載的，應(yīng)符合國(guó)家食品標(biāo)準(zhǔn)或現(xiàn)行版USP、EP、JP、BP標(biāo)準(zhǔn)。同樣對(duì)于免登記目錄之外的輔料，作者認(rèn)為也應(yīng)該按照上述思路進(jìn)行研究。
制劑廠家應(yīng)對(duì)輔料廠家進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)，盡可能了解到輔料生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制等信息。有時(shí)需要結(jié)合制劑項(xiàng)目、輔料的生產(chǎn)工藝、過(guò)程控制等信息來(lái)制定輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)下圖中提示的輔料對(duì)CQAs的影響，在處方工藝的開(kāi)發(fā)部分要關(guān)注來(lái)源、生產(chǎn)工藝、微觀性質(zhì)、宏觀性質(zhì)、批間差異等內(nèi)容。
如果在產(chǎn)品上市前對(duì)處方中的關(guān)鍵性輔料進(jìn)行了比較全面詳細(xì)的研究，那么就非常有利于在發(fā)生變更時(shí)，對(duì)變更是否涉及這個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)做出比較準(zhǔn)確的判斷，也可以減少不必要的研究。
值得關(guān)注的是，國(guó)家藥典委員會(huì)已在其官網(wǎng)中發(fā)布了大量藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，其中一些輔料還沒(méi)有收載于中國(guó)藥典中，而且有些輔料標(biāo)準(zhǔn)要高于USP、EP標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)研發(fā)有很大幫助。例如，國(guó)家藥典會(huì)在2019年7月26日發(fā)布了關(guān)于《預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》草案的公示，計(jì)劃收載于《中國(guó)藥典》四部中。該指導(dǎo)原則對(duì)規(guī)范和指導(dǎo)預(yù)混與共處理藥用輔料的控制研究提供了指導(dǎo)。
▍包材
參比制劑和仿制藥的包裝材料都要在資料中明確說(shuō)明。參比制劑的包材對(duì)于產(chǎn)品性質(zhì)具有一定的提示作用，因此應(yīng)盡可能結(jié)合制劑本身性質(zhì)，理解參比制劑包材選擇的理由。例如，瓶中加了干燥劑，說(shuō)明產(chǎn)品可能容易吸濕、降解；采用了雙鋁包裝可能是產(chǎn)品容易吸濕、對(duì)光敏感。
此外，不同國(guó)家的包材使用習(xí)慣也不一樣，例如美國(guó)使用瓶裝較多，歐洲和日本泡罩較多，國(guó)內(nèi)鋁塑較多。一致性評(píng)價(jià)中仿制藥包材的選擇試驗(yàn)應(yīng)盡可能在早期階段進(jìn)行，有時(shí)可能需要使用參比制劑按照擬定包材進(jìn)行考察，一方面關(guān)注藥品質(zhì)量的變化，一方面也要考慮上市后的成本。
▍處方工藝研究
在一致性評(píng)價(jià)的申報(bào)過(guò)程中，變更原處方工藝是很常見(jiàn)的，在申報(bào)資料中應(yīng)列明仿制藥變更前后的處方工藝情況、參比制劑的處方工藝情況，以及仿制藥與參比制劑在處方工藝方面的差異，以便審評(píng)員了解產(chǎn)品的變更情況及一致性評(píng)價(jià)情況。
在處方工藝研究過(guò)程中，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念是非常值得借鑒的，F(xiàn)DA仿制藥辦公室在2013年就要求ANDA按照QbD相關(guān)要求提交申報(bào)資料，在國(guó)內(nèi)雖然沒(méi)有強(qiáng)制要求，但是從審評(píng)思路以及保證產(chǎn)品質(zhì)量來(lái)看，QbD是必然要求和必然選擇。張哲峰老師在CDE電子刊物《仿制藥研發(fā)中的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題》對(duì)QbD進(jìn)行了比較詳細(xì)說(shuō)明，在此推薦細(xì)讀。
處方工藝研究的最終目的是商業(yè)化大生產(chǎn)，并且保證能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出質(zhì)量符合規(guī)定的產(chǎn)品。基于QbD理念，作者認(rèn)為，對(duì)于一致性評(píng)價(jià)的處方工藝研究而言，重點(diǎn)是闡明以下問(wèn)題：
確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）
確定藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）
產(chǎn)品設(shè)計(jì)和對(duì)關(guān)鍵物料屬性（CMAs）的識(shí)別和理解
生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)和對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）的識(shí)別和理解
控制策略包括對(duì)原料藥、輔料和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及生產(chǎn)工藝的控制
工藝能力和持續(xù)改進(jìn)
QbD理念強(qiáng)調(diào)對(duì)過(guò)程中每一個(gè)“細(xì)節(jié)”的理解，我想審評(píng)人員在對(duì)制劑進(jìn)行審評(píng)時(shí)的關(guān)注點(diǎn)也會(huì)是從研發(fā)到大生產(chǎn)過(guò)程中的每一個(gè)細(xì)節(jié)是否得到了研究，是否有數(shù)據(jù)支持，只有研究充分了才能證明大生產(chǎn)可行，才有可能不被發(fā)補(bǔ)。在處方工藝研究中可采用單因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和DOE進(jìn)行研究，確定最優(yōu)處方工藝。
產(chǎn)品在工藝放大前后兩個(gè)階段中，研究重點(diǎn)是不同的，而且口服固體制劑處方與工藝結(jié)合緊密，孫亞洲老師在其講稿中建議：從小試到中試放大確定處方和工藝的所有研究情況，放在“處方開(kāi)發(fā)過(guò)程”模塊；確定處方工藝后中試以上規(guī)模的工藝參數(shù)研究放在“生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)”模塊，這一思路值得在一致性評(píng)價(jià)中借鑒。
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，處方工藝研究中的一些常見(jiàn)細(xì)節(jié)問(wèn)題包括：工藝描述能夠使本專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)工藝完成大生產(chǎn)過(guò)程，得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品嗎？加料方式描述清楚嗎？粘合劑加入方式明確嗎？溫濕度參數(shù)范圍可控嗎？設(shè)備對(duì)工藝參數(shù)的監(jiān)控可靠嗎？關(guān)鍵中間體的物料屬性指標(biāo)全面嗎？參數(shù)范圍制定的依據(jù)合理嗎，是否過(guò)寬？中間體穩(wěn)定性考察指標(biāo)全面合理嗎？批量擬定范圍都經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和全面質(zhì)量對(duì)比了嗎？多個(gè)亞批間的質(zhì)量一致性進(jìn)行了充分驗(yàn)證了嗎？設(shè)備的型號(hào)和規(guī)格都詳細(xì)列出了嗎？這些問(wèn)題都需要在研究中和資料撰寫中注意。
▍質(zhì)量研究
（1）有關(guān)物質(zhì)
有關(guān)物質(zhì)是質(zhì)量研究的關(guān)鍵內(nèi)容之一。一致性評(píng)價(jià)中有關(guān)物質(zhì)研究也要評(píng)估是否“一致”，強(qiáng)調(diào)“全面對(duì)比”。例如，需要結(jié)合原料和制劑制備工藝分析雜質(zhì)譜；仿制藥與參比制劑進(jìn)行不同檢測(cè)方法下的雜質(zhì)譜對(duì)比；仿制藥與參比制劑在影響因素、加速、長(zhǎng)期條件下的雜質(zhì)譜和雜質(zhì)增長(zhǎng)趨勢(shì)對(duì)比；仿制藥批量和處方工藝變化前后的雜質(zhì)譜對(duì)比；原料藥與制劑的雜質(zhì)譜對(duì)比等。在研究中，應(yīng)分析哪些雜質(zhì)與原料有關(guān)，哪些與輔料有關(guān)，哪些與工藝有關(guān)，哪些與包材有關(guān)，哪些與貯藏條件有關(guān)等。要重點(diǎn)關(guān)注降解雜質(zhì)和制劑工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)，弄清楚雜質(zhì)的來(lái)源、去向、產(chǎn)生機(jī)理、控制策略。
（2）溶出曲線
不同介質(zhì)中的溶出曲線比較是控制仿制藥質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵方法。在溶出曲線方法建立時(shí)應(yīng)根據(jù)API的溶解度、滲透性、pKa等理化性質(zhì)，在參考文獻(xiàn)和試驗(yàn)摸索的基礎(chǔ)上，建立起具有適當(dāng)區(qū)分能力的方法，以此監(jiān)控仿制藥與參比制劑在原輔料和生產(chǎn)工藝方面的差異，評(píng)價(jià)批內(nèi)和批間差異等。
在溶出曲線比較中，應(yīng)說(shuō)明相似性的評(píng)價(jià)方法、檢測(cè)方法、溶出方法、溶出介質(zhì)配制方法等。對(duì)于多規(guī)格、BCS I類或III類藥物的生物等效性試驗(yàn)豁免等，可根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，研究?jī)?nèi)容和豁免理由一定要充分合理。對(duì)于穩(wěn)定性考察過(guò)程中曲線發(fā)生變化的品種，也應(yīng)注意進(jìn)行與參比制劑的比較和自己與自己比較。
對(duì)于相似性評(píng)價(jià)中溶出曲線不相似或不全相似的情況需要說(shuō)明理由，只要合理，也是能夠被接受的。
（3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比
一致性評(píng)價(jià)品種應(yīng)在資料中對(duì)該品種的已有標(biāo)準(zhǔn)或單方制劑標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，應(yīng)考慮標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目設(shè)置是否全面，雜質(zhì)限度是否符合國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)并滿足當(dāng)前審評(píng)要求。作者認(rèn)為，既然“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”，那么在標(biāo)準(zhǔn)制定時(shí)應(yīng)主要參考參比制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或原研產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而不應(yīng)該脫離參比制劑實(shí)際雜質(zhì)情況而采用“全球最嚴(yán)”標(biāo)準(zhǔn)制定雜質(zhì)限度。
在制定有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)需要注意的是，根據(jù)2020版藥典通則9102 藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則（第二次征求意見(jiàn)稿），原料藥和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括如下類型：
每種特定的已鑒定雜質(zhì)
每種特定的非鑒定雜質(zhì)
任何不超過(guò)鑒定閾值的非特定雜質(zhì)
雜質(zhì)總量（所有超過(guò)報(bào)告閾值的特定和非特定雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的總和）
▍穩(wěn)定性研究
口服固體制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速、長(zhǎng)期、中間條件、開(kāi)啟后穩(wěn)定性等，應(yīng)在不同階段通過(guò)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)考察制劑的穩(wěn)定性特性，有時(shí)可與參比制劑同步放樣進(jìn)行對(duì)比考察。一致性評(píng)價(jià)中變更處方工藝的，需提供商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的加速和長(zhǎng)期6個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)；未變更處方工藝的，僅需提供長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
在申報(bào)中應(yīng)根據(jù)2020版藥典通則中的原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（目前為征求意見(jiàn)稿）和ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則開(kāi)展研究，考察指標(biāo)選擇時(shí)可結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)或參考FDA、IF文件等資料進(jìn)行設(shè)計(jì)。對(duì)于中國(guó)藥典中常見(jiàn)的“陰涼”處保存的，長(zhǎng)期穩(wěn)定性可以在陰涼庫(kù)中進(jìn)行放置。在穩(wěn)定性考察資料中應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果確定貯藏條件和有效期，原則上長(zhǎng)期穩(wěn)定性在什么溫度下考察就應(yīng)該寫什么溫度下放置，避免使用“室溫”等不確切的表達(dá)。
在穩(wěn)定性考察過(guò)程中可能發(fā)生分析方法變更。此時(shí)應(yīng)詳細(xì)對(duì)比變更前后的分析方法，并說(shuō)明變更理由。應(yīng)對(duì)比并驗(yàn)證分析方法變更對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響（采用變更前后的方法對(duì)相同的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)），如果方法變更前后的測(cè)定結(jié)果一致，則可采用變更后的方法進(jìn)行后續(xù)的穩(wěn)定性試驗(yàn)，如果方法變更前后測(cè)定結(jié)果差異較大，則應(yīng)考慮兩種方法平行測(cè)定后續(xù)的時(shí)間點(diǎn)，通過(guò)對(duì)兩組試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較分析得出結(jié)論，或是重復(fù)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，以獲得包括前段時(shí)間點(diǎn)在內(nèi)的完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
▍變更
在產(chǎn)品的生命周期中，變更是很常見(jiàn)的，這其中有企業(yè)自身原因，也有外部原因。一致性評(píng)價(jià)申報(bào)過(guò)程中和批準(zhǔn)后都可能發(fā)生變更。對(duì)于在申報(bào)過(guò)程中發(fā)生的原輔包變更應(yīng)在資料中說(shuō)明理由，發(fā)生變更后應(yīng)對(duì)制劑進(jìn)行研究，評(píng)估這些變化是否會(huì)對(duì)制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性造成影響。
根據(jù)56號(hào)文規(guī)定，對(duì)于已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應(yīng)商的，應(yīng)按照《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等要求開(kāi)展研究。此時(shí)，可按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理辦法的規(guī)定進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)。
為了避免供貨不及時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)，有的品種同一原料或輔料會(huì)有多個(gè)供應(yīng)商。以原料藥變更場(chǎng)地（如變更生產(chǎn)場(chǎng)地、新增產(chǎn)地）為例，如果原料藥變更前后質(zhì)量一致，變更原料藥后制劑質(zhì)量沒(méi)有發(fā)生變化，而且原料和制劑中沒(méi)有出現(xiàn)新的雜質(zhì)，制劑穩(wěn)定性沒(méi)有降低，那么這類變更大部分為II類變更。
研究中一般需要關(guān)注原料藥合成工藝和路線的差異，提供變更前后原料標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，對(duì)雜質(zhì)譜、晶型、粒度、熔點(diǎn)、溶解度、流動(dòng)性、比表面積、堆密度、旋光性、水分等影響制劑質(zhì)量屬性的關(guān)鍵理化指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比。對(duì)于制劑，要研究原輔料相容性、可壓性、混合均勻性、雜質(zhì)譜、不同介質(zhì)中的溶出曲線、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)，對(duì)變更前后制劑的質(zhì)量進(jìn)行比較，重點(diǎn)證明原料變更并未引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化，還需要考察現(xiàn)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定等檢測(cè)方法是否仍然適用，對(duì)于原申報(bào)資料中缺失的研究項(xiàng)目進(jìn)行增加研究，新3批制劑的穩(wěn)定性考察和對(duì)比等。
總之，需證明變更前后原料藥質(zhì)量的一致性，以及變更前后制劑質(zhì)量的一致性。I類、III類變更的具體要求可見(jiàn)《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》規(guī)定。
基于QbD理念，即使在產(chǎn)品獲批后，也應(yīng)該持續(xù)關(guān)注參比制劑或該品種的最新信息，如相關(guān)指導(dǎo)原則、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，必要時(shí)開(kāi)展變更研究，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量。
▍記錄和文件管理
好的記錄和文件管理關(guān)系到研發(fā)效率以及經(jīng)驗(yàn)積累。藥品處方工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、BE試驗(yàn)等各個(gè)階段成功的、失敗的記錄都要詳細(xì)記錄當(dāng)時(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思路、指導(dǎo)原則、具體操作、得到的結(jié)果和結(jié)論。做了什么要記錄，想到了什么最好也要記錄。對(duì)于項(xiàng)目關(guān)鍵階段的各種決策和依據(jù)也要充分記錄、歸檔并進(jìn)行內(nèi)部審核與批準(zhǔn)，這些文件在今后產(chǎn)品的整個(gè)生命周期里都有借鑒價(jià)值。
▍電子資料提交格式
CDE在2019年7月發(fā)布了《關(guān)于規(guī)范電子資料提交文件格式的通知》，規(guī)定申請(qǐng)人在中心網(wǎng)站申請(qǐng)人之窗電子資料提交欄目中進(jìn)行電子資料提交工藝資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)等相關(guān)電子資料時(shí)只允許使用后綴為.docx格式的文件進(jìn)行提交，不再支持后綴為.doc格式的文件，因此應(yīng)注意文件格式的統(tǒng)一。
近期，國(guó)家局、CDE、藥典委發(fā)布了很多對(duì)一致性評(píng)價(jià)有指導(dǎo)作用的技術(shù)文件，非常給力，大家仍需要加強(qiáng)學(xué)習(xí)。以上僅是作者對(duì)口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)中部分藥學(xué)問(wèn)題的淺顯分析，僅供學(xué)習(xí)交流，因水平有限，不足之處，在所難免，敬請(qǐng)大家指正。
來(lái)源：藥事縱橫
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