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醫(yī)療器械是否需要開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（最新原則）？

 

在我國(guó)，醫(yī)療器械根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度由低到高實(shí)行分類管理。其中第二類、第三類實(shí)行注冊(cè)管理，上市前常需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。尤其是后者對(duì)人體具有較高的風(fēng)險(xiǎn)，臨床試驗(yàn)是必選項(xiàng)目，而且還需要經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)之后才能開展。那么，在臨床試驗(yàn)之前，哪些產(chǎn)品需要開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、如何開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，此前的法規(guī)并未明確。

 

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的法規(guī)要求

 

《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中第七條規(guī)定：臨床試驗(yàn)前，申辦者應(yīng)當(dāng)完成試驗(yàn)用醫(yī)療器械的臨床前研究，包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)（結(jié)構(gòu)組成、工作原理和作用機(jī)理、預(yù)期用途以及適用范圍、適用的技術(shù)要求）和質(zhì)量檢驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)以及風(fēng)險(xiǎn)分析等，且結(jié)果應(yīng)當(dāng)能夠支持該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果包括自檢報(bào)告和具有資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的一年內(nèi)的產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)合格報(bào)告。雖然提出了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要求，并未規(guī)定哪些產(chǎn)品需要開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

 

2019年4月18日，為加強(qiáng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進(jìn)一步提高注冊(cè)審查質(zhì)量，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》。這是開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)判定路徑依據(jù)，具有里程碑的意義。這是國(guó)家藥監(jiān)部門首次發(fā)布關(guān)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的官方文件，結(jié)束了醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)期無規(guī)可循的局面。

 

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的主要目的

 

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是科學(xué)、合理的評(píng)價(jià)醫(yī)療器械安全性和有效性的重要手段之一，其屬于產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)中的重要研究，可為產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持。

 

若需開展臨床試驗(yàn)，可為醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支持。通過相關(guān)動(dòng)物模型來考察產(chǎn)品的安全性和有效性，以及臨床相關(guān)參數(shù)的確定，預(yù)測(cè)其在人群中使用時(shí)可能出現(xiàn)的不良事件，降低臨床試驗(yàn)受試者和臨床使用者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，并為臨床試驗(yàn)方案的制定提供依據(jù)。

 

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)要求

 

應(yīng)當(dāng)建立與擬申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途相對(duì)應(yīng)的各個(gè)解剖部位應(yīng)用的動(dòng)物模型。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還應(yīng)根據(jù)擬申報(bào)器械的性能結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及臨床使用情況，選取合適的對(duì)照產(chǎn)品。

評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)覆蓋有效性指標(biāo)及安全性指標(biāo)。

試驗(yàn)例數(shù)的選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則。

 

是否開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的決策

 

開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前，我們應(yīng)遵循動(dòng)物福利倫理原則：“替代（Replacement）、減少（Reduction）和優(yōu)化（Refinement）” 原則。

首先應(yīng)識(shí)別研發(fā)器械的預(yù)期用途特征和主要風(fēng)險(xiǎn)，若可通過實(shí)驗(yàn)室研究，或有經(jīng)過確認(rèn)/驗(yàn)證的非活體研究、計(jì)算機(jī)模擬等替代性研究，或通過與市售同類產(chǎn)品的性能對(duì)比研究，即可充分驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性、有效性，基于動(dòng)物福利倫理的考慮，應(yīng)免于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

有指導(dǎo)原則，以指導(dǎo)原則為準(zhǔn)。

對(duì)于在目錄中的醫(yī)療器械，是否需要開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得具體問題具體分析。不在目錄的產(chǎn)品，也可能需要開展實(shí)驗(yàn)。

 

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的意義

為產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持；為醫(yī)療器械能否進(jìn)入臨床研究階段提供依據(jù)；實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床受試者的保護(hù)；為醫(yī)療器械能否進(jìn)行臨床試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)如何設(shè)計(jì)提供參考。

 

案例分析

 

（一）多孔涂層生物型髖關(guān)節(jié)假體

多孔涂層生物型髖關(guān)節(jié)假體的主要風(fēng)險(xiǎn)包括產(chǎn)品骨結(jié)合效果欠佳或涂層剝落造成的假體固定失敗等，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可評(píng)價(jià)涂層的骨結(jié)合效果。如果通過涂層的成分表征、形貌及體視學(xué)數(shù)據(jù)（厚度、孔隙率、孔隙尺度等）、涂層機(jī)械性能評(píng)價(jià)（涂層與基體結(jié)合強(qiáng)度等）、涂層穩(wěn)定性及耐腐蝕性能評(píng)價(jià)、生物相容性評(píng)價(jià)等研究證明其與已上市同類產(chǎn)品的涂層具有等同性，則無需通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來評(píng)估多孔涂層的骨結(jié)合效果和涂層的穩(wěn)定性。

 

（二）心電圖機(jī)

心電圖機(jī)的主要風(fēng)險(xiǎn)之一是工作數(shù)據(jù)的不準(zhǔn)確性，包括心電圖自動(dòng)測(cè)量的不準(zhǔn)確性和心電圖自動(dòng)診斷的不準(zhǔn)確性?？蛇M(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究，通過心電圖標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)來驗(yàn)證心電圖自動(dòng)測(cè)量的準(zhǔn)確性，可通過形態(tài)診斷用心電圖數(shù)據(jù)庫(kù)和節(jié)律診斷用心電圖數(shù)據(jù)庫(kù)來確認(rèn)公開形態(tài)解釋的準(zhǔn)確性和公開節(jié)律診斷的準(zhǔn)確性，無需開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

 

（三）注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠

交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠可用于面部注射以糾正鼻唇溝皺紋，糾正效果一般可達(dá)到6個(gè)月。鑒于通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無法考察人體面部皺紋的改善程度，故一般不采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持該類產(chǎn)品的有效性，建議在人體臨床評(píng)價(jià)資料中關(guān)注產(chǎn)品注射6個(gè)月時(shí)的鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)（如WSRS）較術(shù)前的改善程度等療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

 

（四）可吸收生物疝修補(bǔ)補(bǔ)片

本案例提及的可吸收生物疝修補(bǔ)補(bǔ)片用于修復(fù)腹壁疝及腹壁缺損，一般具有類似細(xì)胞外基質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)。產(chǎn)品植入人體后，宿主細(xì)胞在材料中生長(zhǎng)，最終重塑出的腹壁組織對(duì)缺損進(jìn)行修補(bǔ)。

1. 該類產(chǎn)品最主要的風(fēng)險(xiǎn)之一在于疝或腹壁缺損的復(fù)發(fā)，宜采取一系列風(fēng)險(xiǎn)控制措施確保產(chǎn)品組織重建的有效性，以降低疝復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于該類產(chǎn)品，僅僅依靠常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究并不能驗(yàn)證疝復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)控制措施的有效性，宜考慮使用組織病理學(xué)等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證組織重建效果。

2. 申請(qǐng)人在開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前可收集已有同類產(chǎn)品的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，并分析這些數(shù)據(jù)能否用于支持申報(bào)產(chǎn)品組織重建效果的評(píng)價(jià)，如現(xiàn)有資料充分則無需開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

 

（五）體外除顫產(chǎn)品

體外除顫產(chǎn)品供不同的使用者和操作者在不同的預(yù)期使用環(huán)境下進(jìn)行體外電復(fù)律治療。

對(duì)于該類產(chǎn)品，常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究并不能驗(yàn)證體外電復(fù)律技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)控制措施的有效性，因此宜使用活體動(dòng)物開展實(shí)驗(yàn)獲得除顫研究數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

 

（六）超聲軟組織切割止血系統(tǒng)

超聲軟組織切割止血系統(tǒng)用于軟組織切割和血管閉合產(chǎn)品通過摩擦產(chǎn)生的熱量導(dǎo)致組織凝固后被切開、封閉血管（本例子不包含3mm以上血管的切割和閉合功能的特殊要求）。

1. 該產(chǎn)品主要風(fēng)險(xiǎn)包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)不合理等原因可能造成的血管切割閉合不充分和組織熱損傷等。僅依靠實(shí)驗(yàn)室研究無法充分驗(yàn)證這些風(fēng)險(xiǎn)的控制措施是否有效,需要通過急性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察產(chǎn)品的即刻的血管切割閉合情況和組織熱損傷情況，需要通過慢性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察熱損傷愈合情況和繼發(fā)出血情況，進(jìn)而驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性。

2. 若申請(qǐng)的產(chǎn)品包含多個(gè)類似設(shè)計(jì)的刀頭，可在開展動(dòng)物試驗(yàn)前通過體外爆破壓力實(shí)驗(yàn)篩選出性能最差的刀頭開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以起到減免部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的目的。對(duì)于新增與已有刀頭相似（設(shè)計(jì)類似、性能相近）的刀頭，可使用體外爆破壓力實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明其與相似刀頭的等同性，不再開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

 

（七）植入式心臟起搏器

1. 植入式心臟起搏器屬于高風(fēng)險(xiǎn)植入器械，開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以為產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持。若同一申請(qǐng)人在前代產(chǎn)品基礎(chǔ)上進(jìn)行植入式心臟起搏器的改進(jìn)或更新，對(duì)于前代產(chǎn)品已驗(yàn)證的內(nèi)容無需開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，必要時(shí)申請(qǐng)人僅針對(duì)改進(jìn)或更新部分開展相應(yīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

2. 患者在植入心臟起搏器后一般不能進(jìn)行核磁共振檢查（MRI），如果申請(qǐng)人設(shè)計(jì)開發(fā)了MRI兼容的植入式心臟起搏器，需要評(píng)估MRI環(huán)境對(duì)產(chǎn)品安全性及有效性帶來的影響，進(jìn)行MRI兼容性相關(guān)研究。MRI兼容性研究通常需要應(yīng)用動(dòng)物進(jìn)行計(jì)算機(jī)建模驗(yàn)證MRI兼容的安全性與有效性，當(dāng)驗(yàn)證過計(jì)算機(jī)建模的準(zhǔn)確性后，對(duì)于同一申請(qǐng)人其他植入式心臟起搏器產(chǎn)品的MRI兼容性研究，可以不再重復(fù)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

3. 無導(dǎo)線起搏器與傳統(tǒng)的植入式心臟起搏器相比，采用了新的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、手術(shù)操作方法，不需要植入傳統(tǒng)的植入式心臟電極導(dǎo)線，申請(qǐng)人宜針對(duì)創(chuàng)新點(diǎn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)，申請(qǐng)人宜對(duì)無導(dǎo)線起搏器開展動(dòng)物試驗(yàn)，驗(yàn)證產(chǎn)品安全性、有效性及可行性。

 

（八）藥物洗脫支架

1. 盡管藥物洗脫支架產(chǎn)品所含藥物如紫杉醇、雷帕霉素已作為藥品具有較長(zhǎng)的臨床應(yīng)用歷史，但在器械中應(yīng)用與其單獨(dú)作為藥品應(yīng)用時(shí)具有較大差異，例如藥物洗脫支架植入后，靶血管壁中的局部組織藥物濃度會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥品系統(tǒng)使用后的血藥濃度，單純作為藥品使用的藥代及毒理學(xué)研究資料并不足以支持其安全性，宜進(jìn)一步通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開展靶血管、遠(yuǎn)端心肌等局部組織的毒理學(xué)安全性研究，獲取必要的組織病理學(xué)數(shù)據(jù)等。對(duì)于兩個(gè)含有相同藥物的藥物洗脫支架，若支架藥物載體材料不同，臨床應(yīng)用時(shí)同樣存在較大差異，例如藥物成分從不同載體材料中釋放、吸收的速率不同，宜通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)合已有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料來確認(rèn)藥物劑量密度及安全范圍。

 

2. 對(duì)于涂有可降解涂層的藥物洗脫支架產(chǎn)品，其降解性能是載體聚合物材料篩選中一項(xiàng)重要因素。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在體研究藥物洗脫支架涂層的降解性能十分必要，但如果載體聚合物（例如聚乳酸-羥基乙酸共聚物，PLGA）的降解性能，可通過同類產(chǎn)品信息、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)信息、材料數(shù)據(jù)庫(kù)信息、監(jiān)管機(jī)構(gòu)備案信息等獲得支持，申請(qǐng)人無需對(duì)申報(bào)產(chǎn)品重新開展降解性能的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

 

（九）骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘

骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘，該類產(chǎn)品在骨愈合初期提供初始的穩(wěn)定固定，待骨愈合后逐漸降解，避免二次手術(shù)取出。

該類產(chǎn)品主要風(fēng)險(xiǎn)包括降解周期與骨愈合周期不匹配造成內(nèi)固定過早失效，以及降解產(chǎn)物對(duì)機(jī)體組織和器官帶來的安全性問題等。對(duì)于該類產(chǎn)品，僅僅依靠常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究并不能驗(yàn)證失效風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)控制措施的有效性，需要通過適宜的動(dòng)物模型的相應(yīng)部位制備骨折或骨缺損模型，評(píng)價(jià)可降解金屬產(chǎn)品在適宜的動(dòng)物體內(nèi)的降解性能和產(chǎn)品的安全性及有效性。具體試驗(yàn)項(xiàng)目可包含X光評(píng)價(jià)、血液中元素分析、組織病理分析、micro-CT分析、植入生物力學(xué)評(píng)價(jià)、周圍骨組織分析等。

 

（十）吻合器

吻合器主要用于組織/臟器的切除、閉合。

1. 用于實(shí)質(zhì)臟器或血管切割/吻合的吻合器類產(chǎn)品，因常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究并不能充分驗(yàn)證吻合器用于人體的操作性能和吻合性能，宜開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

2. 對(duì)于采用了新材料的腸道或皮膚吻合器類產(chǎn)品，若產(chǎn)品性能、吻合釘材質(zhì)等與已上市產(chǎn)品存在差異性，僅依靠常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究和現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性和有效性，宜開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。另外，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可確定產(chǎn)品臨床相關(guān)參數(shù)（如組織厚度等），預(yù)測(cè)產(chǎn)品在人體中使用時(shí)可能出現(xiàn)的安全性問題。

 

（十一）可吸收外科防粘連產(chǎn)品

對(duì)于可吸收外科防粘連產(chǎn)品，應(yīng)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品預(yù)期的防粘連功能。該功能宜在適當(dāng)?shù)幕铙w動(dòng)物模型上進(jìn)行研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中宜盡可能地體現(xiàn)手術(shù)方法、特定手術(shù)部位、粘連的類型、粘連的評(píng)價(jià)方式，以及擬在臨床應(yīng)用時(shí)的產(chǎn)品使用方法，并觀察產(chǎn)品是否能有效降低粘連的發(fā)生率、廣泛程度及嚴(yán)重程度等。另外，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也可以更好地為臨床研究方案設(shè)計(jì)提供參考。