引 言
近年來(lái)，部分中國(guó)制藥公司也開(kāi)始進(jìn)軍全新化合物藥物的開(kāi)發(fā)，面臨紛繁的藥物靶點(diǎn)，如何選擇好的靶點(diǎn)，無(wú)疑是保證藥物最終能否成功上市的關(guān)鍵一步。本文從藥物靶點(diǎn)的特質(zhì)，評(píng)價(jià)，到臨床適應(yīng)癥、不良反應(yīng)，以及商業(yè)化和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)做了全面的梳理，希望能夠給國(guó)內(nèi)的研發(fā)創(chuàng)新型企業(yè)提供參考。藥物研發(fā)是一個(gè)系統(tǒng)、全面、深入的過(guò)程，選擇藥物靶點(diǎn)同樣需要慎重，對(duì)于制藥公司，是做熱門(mén)藥物靶點(diǎn)的追隨者，還是開(kāi)拓新的靶點(diǎn)，不同公司應(yīng)該根據(jù)自己的實(shí)際情況制定相應(yīng)的開(kāi)發(fā)策略。”
遠(yuǎn)未滿(mǎn)足醫(yī)療需求領(lǐng)域創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)應(yīng)以創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)為基礎(chǔ)。如今，不僅小分子藥物，甚至生物藥也已經(jīng)在爭(zhēng)食“成藥分子”的空間，然而合適的藥物靶點(diǎn)的數(shù)量仍然有限。發(fā)現(xiàn)和評(píng)價(jià)潛在治療益處的藥物靶點(diǎn)不僅基于實(shí)驗(yàn)，作用機(jī)制和藥理學(xué)研究，而且還有涉及到理論分子成藥，潛在的副作用和對(duì)于商業(yè)化機(jī)會(huì)考慮的早期評(píng)價(jià)。從一家制藥公司的角度來(lái)看，良好的藥物靶點(diǎn)需要具備哪些關(guān)鍵屬性呢？一個(gè)良好的藥物靶點(diǎn)的定義很大程度上取決于治療領(lǐng)域，并考慮具體的適應(yīng)癥，同時(shí)具有不同的醫(yī)療需求和不同的藥物安全性的要求。
多種信號(hào)途徑正在成為靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的研究主題，并且已經(jīng)取得了一些顯著的成功，目前認(rèn)為單一藥物則可能作用于多個(gè)分子靶點(diǎn)，從而導(dǎo)致更多超出預(yù)期的不良反應(yīng)事件出現(xiàn)。因此，高選擇性靶點(diǎn)支配著藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程。
成藥靶點(diǎn)包括具有活性的蛋白，肽或核酸，可以由藥物，包括小分子化合物 (SMOL)或生物藥（如抗體或重組蛋白）調(diào)節(jié)。2006年的一項(xiàng)研究顯示，此前已經(jīng)批準(zhǔn)所有類(lèi)別治療藥物的藥物靶點(diǎn)數(shù)量共324個(gè)。使用生物信息學(xué)的方法，研究者對(duì)3573個(gè)分子在非靶點(diǎn)設(shè)定研究中發(fā)現(xiàn)668個(gè)具有靶點(diǎn)樣性質(zhì)，從而具有成為創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)的潛力。然而，雖然當(dāng)前藥物發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)靶點(diǎn)是蛋白，在未來(lái)，核酸作為藥物靶點(diǎn)可能越來(lái)越多具有重要性（當(dāng)前被確定靶點(diǎn)類(lèi)別和治療作用見(jiàn)表1）。
一種理想的藥物靶點(diǎn)性質(zhì)包括：緩解疾病和/或在疾病病理生理學(xué)具有成熟的功能。生理?xiàng)l件或在其它疾病下靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)并不是那么重要。靶蛋白三維結(jié)構(gòu)或密切同源物成藥性不明顯（例如激酶）應(yīng)該進(jìn)行成藥性評(píng)價(jià)。靶點(diǎn)具有良好的“分析可行性”，以實(shí)現(xiàn)高通量篩選。靶點(diǎn)表達(dá)沒(méi)有均勻遍布全身分布。靶點(diǎn)/特定疾病生物標(biāo)志物的存在，以監(jiān)測(cè)治療效果。根據(jù)表型數(shù)據(jù)有利于預(yù)測(cè)潛在的副作用。靶點(diǎn)有一個(gè)良好的知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況（靶點(diǎn)沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，自由經(jīng)營(yíng)）。
2、靶點(diǎn)的評(píng)價(jià)
成功鑒定一種新藥物的靶點(diǎn)需要詳細(xì)進(jìn)行分子靶點(diǎn)的評(píng)價(jià)，包括根據(jù)疾病假說(shuō)和分子成藥的理論評(píng)價(jià)進(jìn)行藥效學(xué)性質(zhì)的實(shí)驗(yàn)研究，以及對(duì)潛在靶點(diǎn)相關(guān)的生物標(biāo)志物的初始想法（圖1）等。
首先，識(shí)別一種新型藥物靶點(diǎn)是第一步。新型藥物靶點(diǎn)最有價(jià)值的來(lái)源之一是相關(guān)的文獻(xiàn)，因?yàn)閿?shù)以千計(jì)的科學(xué)家在世界各地的工作揭開(kāi)新的分子途徑、基因和蛋白的功能。除了文獻(xiàn)，靶點(diǎn)性質(zhì)信息還來(lái)自于靶組織中或從疾病對(duì)比健康組織中RNA和/或蛋白表達(dá)的描述性研究。當(dāng)信號(hào)途徑分析和強(qiáng)大的數(shù)據(jù)整合，表達(dá)數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái)可以提供超越那些由RNA調(diào)節(jié)或蛋白水平潛在靶點(diǎn)的信息。聚焦蛋白組學(xué)，如活性蛋白表達(dá)譜（ABPP），基于患病和正常組織有差別酶活性的鑒定，進(jìn)一步尋找新型的靶點(diǎn)。新型靶點(diǎn)信息其它來(lái)源有基因敲除小鼠的非遺傳改變和表型，以及體細(xì)胞突變，基因融合和拷貝數(shù)變異，特別是對(duì)于癌癥靶點(diǎn)。具有希望藥物靶點(diǎn)的識(shí)別應(yīng)該是基于對(duì)深層病理生理的理解，同時(shí)涉及到相關(guān)的靶點(diǎn)識(shí)別和靶點(diǎn)確認(rèn)技術(shù)的應(yīng)用。
其次，需要對(duì)靶點(diǎn)確認(rèn)。藥物靶點(diǎn)實(shí)驗(yàn)性驗(yàn)證應(yīng)根據(jù)推薦的作用機(jī)制模式進(jìn)行，直接關(guān)系著臨床療效（人類(lèi)細(xì)胞/組織的重要實(shí)驗(yàn)）的概率。功能研究可以應(yīng)用基因抑制，基因敲除或使用靶點(diǎn)特定工具。體外基于細(xì)胞的機(jī)理研究，可用于揭示靶點(diǎn)調(diào)控特性和它們所涉及的信號(hào)途徑。最后，根據(jù)疾病，特定靶點(diǎn)確認(rèn)可以根據(jù)相關(guān)性合適的疾病動(dòng)物模型進(jìn)行必要評(píng)價(jià)。
第三，進(jìn)行成藥性評(píng)價(jià)。當(dāng)前評(píng)價(jià)蛋白成藥的方法包括探索蛋白序列相關(guān)的性質(zhì)，以及探索蛋白的三維結(jié)構(gòu)等。通過(guò)相關(guān)藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)可獲取已知的藥物靶點(diǎn)三維結(jié)構(gòu)。藥物靶點(diǎn)三維結(jié)構(gòu)是藥物靶點(diǎn)評(píng)價(jià)的優(yōu)先條件，因?yàn)樗梢灶A(yù)測(cè)化合物潛在的結(jié)合位點(diǎn)。
最后，是進(jìn)行分析可行性評(píng)價(jià)。為了支持后期先導(dǎo)化合物篩選程序，將需要提供用于靶點(diǎn)結(jié)合和功能的的生化和/或細(xì)胞試驗(yàn)，即藥物靶點(diǎn)的“分析可行性”。建立一個(gè)有意義分析可行性取決于靶點(diǎn)類(lèi)別和靶點(diǎn)的信息，因?yàn)樵S多G蛋白耦連受體(GPCR)的活性狀態(tài)可以通過(guò)第二信使水平的測(cè)量容易地監(jiān)測(cè)到，少數(shù)GPCR靶點(diǎn)可以預(yù)期具有有利的分析可行性，而與此相反，罕見(jiàn)的GPCR可能會(huì)產(chǎn)生低分析可行性，盡管其成藥是勿容置疑的。在這種情況下，功能性研究需要提供并形成藥理相關(guān)測(cè)定法。
3、好的藥物靶點(diǎn)取決于適應(yīng)癥
判斷給定藥物靶點(diǎn)合適性一個(gè)重要方面取決于其適應(yīng)癥。一個(gè)良好的例子是激酶抑制劑，例如拜耳的抗癌劑索拉非尼（多吉美）獲得的成功，至少有一部分原因是考慮到了多激酶抑制性質(zhì)，包括絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf和ERK信號(hào)?，F(xiàn)有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)也強(qiáng)調(diào)Raf/MEK/ERK1/2的活化作用在心臟肥大中的作用，心臟肥大是心律失常，心臟衰竭和猝死主要的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，通過(guò)用激酶抑制劑治療需要預(yù)防心臟肥大，甚至應(yīng)該早期發(fā)病就應(yīng)進(jìn)行預(yù)防和可能終生預(yù)防，以防止疾病的進(jìn)展。
很明顯，索拉非尼使用，與治療威脅生命疾病如癌癥相比，心臟肥大預(yù)防性方式的安全性和耐受性方面的的要求更具挑戰(zhàn)性。在這方面，通過(guò)PubMed搜索術(shù)語(yǔ)“激酶/抑制劑/心臟/毒性"得到200篇激酶抑制劑作為抗癌藥物在臨床上重要的心臟毒性不良事件文獻(xiàn)。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）此前批準(zhǔn)7種激酶抑制劑標(biāo)簽警告有心臟毒性。不良事件可通過(guò)涉及心臟肥大多種激酶在信號(hào)途徑的雙重作用，以及在維持正常心肌細(xì)胞功能或小分子抗癌激酶抑制劑缺乏靶點(diǎn)特異性來(lái)解釋。因?yàn)锳TP結(jié)合位點(diǎn)橫跨激酶組，并且高度保守，即使目前具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)生物學(xué)工具，還是難以開(kāi)發(fā)具有高度特異性激酶抑制劑。
總之，大多數(shù)治療性疾病都會(huì)要求一個(gè)特定的治療方案，并根據(jù)當(dāng)前的疾病了解情況，多靶點(diǎn)方法是否被優(yōu)選，或者是否遵循單藥單靶點(diǎn)，需要仔細(xì)評(píng)價(jià)。
藥物開(kāi)發(fā)要考慮的重要方面是高度未滿(mǎn)足醫(yī)療需求（對(duì)于功效和/或安全性，沒(méi)有藥物可用或現(xiàn)有療法具有嚴(yán)重的局限性），并有一個(gè)合理的市場(chǎng)規(guī)模。
許多藥物靶點(diǎn)的全部治療潛力在發(fā)現(xiàn)時(shí)往往不明顯。一個(gè)很好的例子是膽固醇生物合成途徑中的限速酶，HMG-CoA還原酶，該靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物已成為醫(yī)藥行業(yè)銷(xiāo)量最高類(lèi)別。在此酶的早期研究中，一些研究人員被第一個(gè)抑制劑康百汀引入歧途，康百汀并不能降低大鼠血漿膽固醇，后來(lái)顯示該HMG-CoA抑制劑誘發(fā)大量的大鼠肝臟HMG-CoA的結(jié)果。此后，用了超過(guò)20年時(shí)間，直到抑制HMG-CoA還原酶可降低膽固醇第一次臨床結(jié)果公布，才證實(shí)這種藥物靶點(diǎn)的有效性。有些時(shí)候，靶點(diǎn)確認(rèn)過(guò)程早期“早失敗，更節(jié)省”需要進(jìn)一步揭示，新藥治療療效可通過(guò)體外的表型分析或最遲在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。
即使一個(gè)靶點(diǎn)已經(jīng)被成功驗(yàn)證用于一種適應(yīng)癥，可能有必要通過(guò)尋找其它適應(yīng)癥與擴(kuò)大其治療用途，稱(chēng)之為“共同機(jī)制的潛力”。
5、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)
產(chǎn)品對(duì)制藥企業(yè)的價(jià)值鏈貢獻(xiàn)就是化合物（生物藥）成為一種藥物（而超越了靶點(diǎn)本身）的專(zhuān)利。但理想化往往無(wú)法實(shí)現(xiàn)，需要把兩者結(jié)合起來(lái)：受專(zhuān)利保護(hù)化合物（無(wú)論是BIOL或SMOL）的專(zhuān)利和針對(duì)特定疾病治療靶點(diǎn)調(diào)節(jié)因素的中和。
自由實(shí)施(FTO)專(zhuān)利早期分析是確保的特定動(dòng)作，如分析到確定靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)可以不侵犯他人的有效知識(shí)產(chǎn)權(quán)。一種新型靶點(diǎn)意味著一個(gè)機(jī)會(huì)，并有可能由此獲取知識(shí)產(chǎn)權(quán)，如果公司具有靶點(diǎn)的專(zhuān)有權(quán)并用于商業(yè)用途，才能實(shí)現(xiàn)新專(zhuān)利投資的全部回報(bào)。同樣，化合物/抗體的保護(hù)，不僅意味著保護(hù)自己的SMOL或BIOL，同時(shí)還能夠打擊競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
由于多效性作用，同一靶點(diǎn)可能在不同的器官系統(tǒng)或在發(fā)育和成年期間，以及不同的時(shí)間點(diǎn)具有不同的功能。因此，對(duì)整個(gè)人體所需靶點(diǎn)的表達(dá)水平研究非常必要。雖然有一些例外，全身給藥多數(shù)會(huì)發(fā)生不良事件風(fēng)險(xiǎn)。人類(lèi)疾病健康對(duì)照樣品的差異化表達(dá)有助于推定靶點(diǎn)的早期不良事件評(píng)估。作為一個(gè)例子，質(zhì)子泵抑制劑治療胃返流疾病具有非常高的耐受性主要是該類(lèi)藥物的分子靶點(diǎn)胃H +/ K + ATP酶就在藥物附近排他性表達(dá)，盡管如此，不同個(gè)體之間還是存在差異。因此，通過(guò)各種研究，如提前獲得人體基因——疾病關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)，有助于發(fā)現(xiàn)藥物的分子靶點(diǎn)可能產(chǎn)生的不良事件。
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