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藥學研究主要內容主要包括：原料藥的理化性質、原料藥和制劑的生產(chǎn)、分析方法的建立和驗證、雜質譜的分析、質量標準的建立、穩(wěn)定性研究等方面的內容。創(chuàng)新藥物開發(fā)階段的藥學研究可以分為以下幾個階段：研究階段（臨床前研究、I期臨床申請階段）、全面開發(fā)階段（II期/III期臨床申請研究）。將不同階段創(chuàng)新藥開發(fā)的研究目的及對應的藥學研究內容進行匯總，如下：

在藥物研發(fā)的初期，藥物的安全性和有效性主要通過動物實驗去評價，所以藥學研究不是決定性的因素。在實驗室規(guī)模下制備原料藥，同時在實驗室條件下制備動物用藥物。初步開發(fā)建立相對穩(wěn)定的分析方法，不需要詳細驗證；建立初步的質量標準（接受范圍可以較寬）對原料藥、動物實驗用藥質量檢測；初步的穩(wěn)定性研究，不需要參照指導原則。

藥物進入I期臨床研究階段時患者人數(shù)較少、周期較短，通過觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代學試驗結果，為制定安全有效的給藥方案提供依據(jù)。此階段的劑型一般比較簡單，且存在很大的不確定性。因此用以支持I期臨床階段的藥學研究保證藥物的質量可控性即可。

（1）原料藥部分

研究原料藥的主要理化性質；提供原料藥合成工藝研究的簡要總結，說明現(xiàn)有試制規(guī)模，合成路線圖中建議明確各步驟的反應條件、試劑、溶劑、催化劑等，對于無菌原料藥需提供滅菌/除菌工藝和無菌保證措施；制定原料藥質量標準，接受限度可以較寬；設計穩(wěn)定性實驗方案，開展穩(wěn)定性研究。

關注：關鍵起始原料的質量數(shù)據(jù)積累；不同的精制工藝產(chǎn)生不同的雜質譜、晶型等；原料藥的溶解度、滲透性、粒度等關鍵理化特性；穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確保在臨床試驗期間符合要求。

（2）制劑部分

制劑應保證用于臨床試驗等所用藥物的質量具有可比性；另外須說明制備過程中是否顯示任何潛在的人體風險信號；選擇制劑的基礎處方；設計穩(wěn)定性實驗方案。

重點：涉及安全性的有關物質、遺傳毒性雜質的檢測方法進行初步驗證，保證分析方法的專屬性及靈敏度，且對雜質譜有一個初步分析；積累已有批次（如安全性評價、穩(wěn)定性試驗等）和擬進行臨床試驗批次的批分析數(shù)據(jù)；逐步積累穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，確保臨床試驗期間藥物的穩(wěn)定性。

II期臨床試驗是初步評價藥物的有效性和安全性，也為III期臨床試驗設計和給藥方案的確定提供依據(jù)。III期臨床試驗受試者人數(shù)增多，用于進一步評價藥物的有效性和安全性。所以，隨著研究的深入，此時藥學研究的信息要比研究階段豐富了很多，但藥物研究依然圍繞與安全性相關的問題。

原料藥的制備工藝可能會隨著研究的開展而逐步優(yōu)化，應提供原料藥制備工藝的變化和相關的研究信息；對于關鍵的起始原料，應有詳細生產(chǎn)工藝信息；并提供關鍵步驟、中間體的控制信息。

進一步提供較完善的原料理化信息，對于口服制劑研究原料藥的滲透性，了解BCS分類，對制劑處方的開發(fā)提供支持。

提供原料的分析方法，制定原料質量標準，并進行較為全面的方法學驗證，提供分析方法學驗證結果摘要；如原料合成工藝發(fā)生變更，須繼續(xù)進行雜質譜分析。

提供劑型、處方、工藝的變化及相關研究資料。如果劑型有變更，需對于早期的臨床試驗制劑和變更后臨床試驗制劑的相關性進行說明。對于III期臨床申報時，如果已經(jīng)明確關鍵生產(chǎn)步驟，應提供關鍵的控制和中間體的控制信息。

關注：III期臨床試驗所用樣品是關聯(lián)藥品的安全有效性與產(chǎn)品質量屬性的關鍵批次，對于NDA申報制定全面的質量控制體系非常重要。盡量避免NDA之前發(fā)生影響產(chǎn)品質量的重大變更，加強對工藝控制信息，關鍵質量信息的收集。

5、制劑的質量控制

在藥物的處方工藝基本確定之后，需要全面的質量研究工作；進行詳細的方法學研究；如果合成工藝發(fā)生變更，需重新制定制劑的雜質譜，并定性和定量研究；制定藥物的質控標準。

關注：申報III期臨床重新評估I期或者II期的質量標準和可接受限度，根據(jù)當前的研究階段進一步評估和調整。

總結已獲得代表批次的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，且通過影響因素試驗確定潛在的降解途徑。II期、III期臨床申請階段，制劑的穩(wěn)定性研究來支持計劃臨床試驗期間的藥物穩(wěn)定性；以年度報告的形式及時提交后續(xù)穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)；基于穩(wěn)定性研究結果，提出臨床樣品的貯存條件、擬定的有效期和有效期延長計劃；在完成III期臨床研究時應對藥物的穩(wěn)定性進行全面的研究，制定合理的穩(wěn)定性研究方案。

創(chuàng)新藥研發(fā)有自身的規(guī)律和特點，藥學研究的深度和廣度隨著我們的研發(fā)階段不斷地延伸。在研發(fā)過程中，并不是任何一個研發(fā)階段的藥學研究都要做到“極致”，而是針對特定的研發(fā)階段開展適度的藥學研究。

參考文獻

1、FDA Guidance for Industry: Content andformat of investigational new drug applications (INDs) for phase I studies ofdrugs, Including well-characterized, therapeutic, biotechnology-derived products.

2、FDA Guidance for Industry: INDs for phase 2and phase 3 studies, Chemistry, mamufacturing, and controls Information.

3、CFDA 新藥I期臨床試驗申請技術指南

4、創(chuàng)新藥（化學藥）III期臨床試驗藥學研究信息指南

5、  創(chuàng)新藥藥學研究的特點及技術考慮 康建磊，王亞敏 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心，北京 100038

附 1：

仿制藥和創(chuàng)新藥物研發(fā)藥學研究的對比