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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2019-08-19 11:01
較2017年第146號(hào)公告，范圍擴(kuò)大，在中華人民共和國(guó)境內(nèi)研制、生產(chǎn)、進(jìn)口和使用的原料藥、藥用輔料、藥包材均適用于2019年第56號(hào)公告要求。7月有許多重要的文件發(fā)布，其中2019年第56號(hào)公告對(duì)原輔包廠家、制劑廠家有重要的影響，56號(hào)公告發(fā)布的內(nèi)容較多（后有詳細(xì)解讀），其中最重要的有幾點(diǎn)：
原料藥登記人可以在登記平臺(tái)自行打印批準(zhǔn)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽等。
原料藥技術(shù)審評(píng)將收費(fèi)。目前的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)即藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)的公告（2015年第53號(hào)）中藥品的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)。
仿制或進(jìn)口境內(nèi)已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后，可進(jìn)行單獨(dú)審評(píng)審批。
原料藥需進(jìn)行GMP檢查。
原料藥的變更申請(qǐng)需經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)，依據(jù)的法規(guī)是《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4。
國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告（2019年 第56號(hào)）
為落實(shí)中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號(hào)），原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》（2017年第146號(hào)），現(xiàn)就進(jìn)一步明確原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡(jiǎn)稱原輔包）與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管有關(guān)事宜公告如下：
一、總體要求
（一）原輔包的使用必須符合藥用要求，主要是指原輔包的質(zhì)量、安全及功能應(yīng)該滿足藥品制劑的需要。原輔包與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批由原輔包登記人在登記平臺(tái)上登記，藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)與平臺(tái)登記資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)；因特殊原因無(wú)法在平臺(tái)登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，由藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人一并提供原輔包研究資料。
新增“原輔包登記人”概念。
2017年第146號(hào)公告的描述是“藥品制劑申請(qǐng)人僅供自用的原料藥、藥用輔料和藥包材，或者專供特定藥品上市許可持有人使用的原料藥、藥用輔料和藥包材，可在藥品制劑申請(qǐng)中同時(shí)提交原料藥、藥用輔料和藥包材資料（資料要求參照本公告執(zhí)行），不進(jìn)行登記。”現(xiàn)在2019年第56號(hào)公告不再?gòu)?qiáng)調(diào)專用的概念，只要是“特殊原因”都可以走這條程序，包含在制劑資料中進(jìn)行登記。
其他內(nèi)容與現(xiàn)行法規(guī)基本一致。
（二）原輔包登記人負(fù)責(zé)維護(hù)登記平臺(tái)的登記信息，并對(duì)登記資料的真實(shí)性和完整性負(fù)責(zé)。境內(nèi)原輔包供應(yīng)商作為原輔包登記人應(yīng)當(dāng)對(duì)所持有的產(chǎn)品自行登記。境外原輔包供應(yīng)商可由常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)或委托中國(guó)代理機(jī)構(gòu)進(jìn)行登記，登記資料應(yīng)當(dāng)為中文，境外原輔包供應(yīng)商和代理機(jī)構(gòu)共同對(duì)登記資料的真實(shí)性和完整性負(fù)責(zé)。
與現(xiàn)有要求一致。
（三）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人申報(bào)藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，需提供原輔包登記號(hào)和原輔包登記人的使用授權(quán)書。
與現(xiàn)有要求一致。
（四）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人或藥品上市許可持有人對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)主體責(zé)任，根據(jù)藥品注冊(cè)管理和上市后生產(chǎn)管理的有關(guān)要求，對(duì)原輔包供應(yīng)商質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)，保證符合藥用要求。
與現(xiàn)有要求一致。
（五）監(jiān)管部門對(duì)原輔包登記人提交的技術(shù)資料負(fù)有保密責(zé)任，對(duì)登記平臺(tái)的技術(shù)信息保密，登記平臺(tái)只公開登記品種的登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)（A或I）、登記號(hào)、品種名稱、企業(yè)名稱（代理機(jī)構(gòu)名稱）、企業(yè)生產(chǎn)地址、原藥品批準(zhǔn)文號(hào)（如有），原批準(zhǔn)證明文件有效期（如有），產(chǎn)品來(lái)源、規(guī)格、更新日期和其他必要的信息。
原登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)還包含“A#”和“A*”，現(xiàn)統(tǒng)一為A和I。
登記平臺(tái)的公開登記信息里，新增了原批準(zhǔn)文號(hào)、有效期、產(chǎn)品來(lái)源等信息。
二、產(chǎn)品登記管理
（六）原輔包登記人按照登記資料技術(shù)要求在平臺(tái)登記，獲得登記號(hào)。其中，原料藥在登記前應(yīng)取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的《藥品生產(chǎn)許可證》，并按照原食品藥品監(jiān)管總局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第80號(hào)）要求進(jìn)行登記；藥用輔料和藥包材登記按照本公告附件1、附件2的資料要求進(jìn)行登記。登記資料技術(shù)要求根據(jù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展和科學(xué)技術(shù)進(jìn)步不斷完善，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）適時(shí)更新公布。
與現(xiàn)有要求基本一致。
（七）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)與已登記原輔包進(jìn)行關(guān)聯(lián)，藥品制劑獲得批準(zhǔn)時(shí)，即表明其關(guān)聯(lián)的原輔包通過(guò)了技術(shù)審評(píng)，登記平臺(tái)標(biāo)識(shí)為“A”；未通過(guò)技術(shù)審評(píng)或尚未與制劑注冊(cè)進(jìn)行關(guān)聯(lián)的標(biāo)識(shí)為“I”。
（八）除國(guó)家公布禁止使用、淘汰或者注銷的原輔包外，符合以下情形的原輔包由藥審中心將相關(guān)信息轉(zhuǎn)入登記平臺(tái)并給予登記號(hào)，登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”：
1.批準(zhǔn)證明文件有效期屆滿日不早于2017年11月27日的原料藥；
2.已受理并完成審評(píng)審批的原料藥，含省局按照國(guó)食藥監(jiān)注〔2013〕38號(hào)文審評(píng)的原料藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請(qǐng)；
3.已受理并完成審評(píng)的藥用輔料和藥包材；
4.曾獲得批準(zhǔn)證明文件的藥用輔料；
5.批準(zhǔn)證明文件有效期屆滿日不早于2016年8月10日的藥包材。
轉(zhuǎn)入登記平臺(tái)的原輔包登記人應(yīng)按照本公告登記資料要求在登記平臺(tái)補(bǔ)充提交研究資料，完善登記信息，同時(shí)提交資料一致性承諾書（承諾登記平臺(tái)提交的技術(shù)資料與注冊(cè)批準(zhǔn)技術(shù)資料一致）。
此處轉(zhuǎn)入信息，是由“藥審中心”主動(dòng)進(jìn)行轉(zhuǎn)入。
2017年11月27日臨近2017年第146號(hào)公告發(fā)布日期（2017年11月30日）。
2016年8月10日是總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第134號(hào)）發(fā)布的日期。
此處對(duì)“曾獲批準(zhǔn)證明文件”的藥用輔料直接進(jìn)行了登記，無(wú)論此后是否進(jìn)行過(guò)主動(dòng)登記，也無(wú)論批準(zhǔn)證明文件何時(shí)過(guò)期。
但上述登記需登記人按申報(bào)資料要求，提交研究資料，完善登記信息，同時(shí)提交一致性承諾書。這對(duì)于一些批準(zhǔn)多年，尚未進(jìn)行登記的老品種可能是一個(gè)比較大的挑戰(zhàn)。
（九）仿制或進(jìn)口境內(nèi)已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后，可進(jìn)行單獨(dú)審評(píng)審批，通過(guò)審評(píng)審批的登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”，未通過(guò)審評(píng)審批的標(biāo)識(shí)為“I”。審評(píng)審批時(shí)限和要求按照現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
仿制或進(jìn)口境內(nèi)已上市藥品制劑所用的原料藥，此處的分類是依據(jù)藥品制劑的注冊(cè)分類，化學(xué)藥品包括原6類和部分原3.1類原料藥（即仿制對(duì)象的制劑已在境內(nèi)上市，無(wú)論原料藥是否上市都屬于該程序）。
該程序是與2017年第146號(hào)公告的不同點(diǎn)。
（十）已在食品、藥品中長(zhǎng)期使用且安全性得到認(rèn)可的藥用輔料可不進(jìn)行登記（名單詳見附件3），由藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人在制劑申報(bào)資料中列明產(chǎn)品清單和基本信息。但藥審中心在藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)的審評(píng)過(guò)程中認(rèn)為有必要的，可要求藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人補(bǔ)充提供相應(yīng)技術(shù)資料。該類藥用輔料品種名單由藥審中心適時(shí)更新公布。
與現(xiàn)有要求基本一致。
（十一）藥用輔料、藥包材已取消行政許可，平臺(tái)登記不收取費(fèi)用。原料藥仍為行政許可，平臺(tái)登記技術(shù)審評(píng)相關(guān)要求按現(xiàn)行規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。
三、原輔包登記信息的使用和管理
（十二）藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)關(guān)聯(lián)審評(píng)時(shí)，原輔包登記平臺(tái)研究資料不能滿足審評(píng)需要的，藥審中心可以要求藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人或原輔包登記人進(jìn)行補(bǔ)充。補(bǔ)充資料的報(bào)送途徑由藥審中心在發(fā)補(bǔ)通知中明確。
（十三）原料藥標(biāo)識(shí)為“A”的，表明原料藥已通過(guò)審評(píng)審批。原料藥登記人可以在登記平臺(tái)自行打印批準(zhǔn)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)簽等，用于辦理GMP檢查、進(jìn)口通關(guān)等。
未進(jìn)行平臺(tái)登記而與藥品制劑注冊(cè)申報(bào)資料一并提交研究資料的原料藥，監(jiān)管部門在藥品制劑批準(zhǔn)證明文件中標(biāo)注原料藥相關(guān)信息，可用于辦理原料藥GMP檢查、進(jìn)口通關(guān)等。
（十四）原料藥生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)GMP檢查程序及要求按照現(xiàn)行法律法規(guī)有關(guān)規(guī)定執(zhí)行，通過(guò)藥品GMP檢查后應(yīng)在登記平臺(tái)更新登記信息。
（十五）標(biāo)識(shí)為“A”的原料藥發(fā)生技術(shù)變更的，按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定提交變更申請(qǐng)，經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施。原料藥的其他變更、藥用輔料和藥包材的變更應(yīng)及時(shí)在登記平臺(tái)更新信息，并在每年第一季度提交的上一年年度報(bào)告中匯總。
對(duì)于“按現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定提交申請(qǐng)”的程序，“技術(shù)變更”范圍的進(jìn)一步解釋咨詢了CDE：
按2019年第56號(hào)公告的第十五條規(guī)定：標(biāo)識(shí)為“A”的原料藥發(fā)生技術(shù)變更的，按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定提交變更申請(qǐng)，經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施。請(qǐng)問(wèn)1）此處的“技術(shù)變更”是否是指所有需要技術(shù)審評(píng)的變更？2）此處的“提交變更申請(qǐng)”是否指按《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4提交補(bǔ)充申請(qǐng)，1至18類提交國(guó)家局審批，19至29類提交省局審批，30至36類提交省局備案？答復(fù)：參照現(xiàn)行注冊(cè)管理辦法附件4。
（十六）原輔包發(fā)生變更時(shí)原輔包登記人應(yīng)主動(dòng)開展研究，并及時(shí)通知相關(guān)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人），并及時(shí)更新登記資料，并在年報(bào)中體現(xiàn)。
藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）接到上述通知后應(yīng)及時(shí)就相應(yīng)變更對(duì)藥品制劑質(zhì)量的影響情況進(jìn)行評(píng)估或研究，屬于影響藥品制劑質(zhì)量的，應(yīng)報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。
（十七）已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應(yīng)商的，應(yīng)按照《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》及生物制品上市后變更研究相關(guān)指導(dǎo)原則等要求開展研究，并按照現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
該條明確了變更原輔包供應(yīng)商和變更原輔包的技術(shù)要求和申請(qǐng)程序。
具體程序咨詢了CDE：按照2019年第56號(hào)公告的規(guī)定：已有注冊(cè)證仍在效期內(nèi)，按56號(hào)公告轉(zhuǎn)入登記平臺(tái)后尚未提交資料的原輔包，制劑在使用此類原輔包進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，是否會(huì)受到影響？制劑廠商在提交注冊(cè)申請(qǐng)前是否需保證所有原輔包均已提交了登記資料？答復(fù)：不影響。（也就是和56號(hào)公告發(fā)布前一樣，注冊(cè)證仍在有效期內(nèi)的，登記人自主選擇是否提交資料，是否提交資料不影響使用它的制劑的審評(píng)。）
（十八）境外原輔包供應(yīng)商更換登記代理機(jī)構(gòu)的，提交相關(guān)文件資料后予以變更。包括：變更原因說(shuō)明、境外原輔包供應(yīng)商委托書、公證文書及其中文譯本、新代理機(jī)構(gòu)營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件、境外原輔包供應(yīng)商解除原代理機(jī)構(gòu)委托關(guān)系的文書、公證文書及其中文譯本。
四、監(jiān)督管理
（十九）各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局對(duì)登記狀態(tài)標(biāo)識(shí)為“A”的原料藥，按照藥品進(jìn)行上市后管理，并開展藥品GMP檢查。
原規(guī)定未描述關(guān)于GMP檢查的內(nèi)容，此處明確了省局對(duì)原料藥上市后監(jiān)管和GMP檢查的職責(zé)。
（二十）各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局應(yīng)加強(qiáng)對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）的監(jiān)督檢查，督促藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）履行原料藥、藥用輔料和藥包材的供應(yīng)商審計(jì)責(zé)任。
藥用輔料和藥包材生產(chǎn)企業(yè)具有《藥品生產(chǎn)許可證》的，繼續(xù)按原管理要求管理，許可證到期后按本公告要求登記場(chǎng)地信息。
（二十一）各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局根據(jù)登記信息對(duì)藥用輔料和藥包材供應(yīng)商加強(qiáng)監(jiān)督檢查和延伸檢查。發(fā)現(xiàn)藥用輔料和藥包材生產(chǎn)存在質(zhì)量問(wèn)題的，應(yīng)依法依規(guī)及時(shí)查處，并要求藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）不得使用相關(guān)產(chǎn)品，并對(duì)已上市產(chǎn)品開展評(píng)估和處置。延伸檢查應(yīng)由藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)（藥品上市許可持有人）所在地省局組織開展。藥用輔料和藥包材供應(yīng)商的日常檢查由所在地省局組織開展聯(lián)合檢查。
藥用輔料生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查參照《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)藥監(jiān)安〔2006〕120號(hào)）開展檢查，藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查參照《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局局令第13號(hào)）中所附《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核通則》開展檢查。各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)督管理局可根據(jù)監(jiān)管需要進(jìn)一步完善相關(guān)技術(shù)規(guī)范和檢查標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)輔料和藥包材質(zhì)量水平穩(wěn)步提升。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)各省監(jiān)督檢查開展情況和需要，適時(shí)修訂相關(guān)檢查標(biāo)準(zhǔn)。
五、其他
（二十二）在中華人民共和國(guó)境內(nèi)研制、生產(chǎn)、進(jìn)口和使用的原料藥、藥用輔料、藥包材適用于本公告要求。
此處適用范圍有變化，原2017年第146號(hào)公告的范圍是“藥品注冊(cè)申請(qǐng)人在中華人民共和國(guó)境內(nèi)提出的注冊(cè)分類2.2、2.3、2.4、3、4、5類藥品制劑申請(qǐng)所使用的原料藥，以及各類藥品注冊(cè)申請(qǐng)所使用的藥用輔料、藥包材”。
“使用”的范圍是相對(duì)較廣的，可包括注冊(cè)申請(qǐng)，可包括臨床試驗(yàn)樣品試制等。
也就是56號(hào)公告生效后，不管是補(bǔ)充申請(qǐng)用的原料藥還是1類新藥用的原料藥，都適用本公告進(jìn)行登記。
原2017年第146號(hào)公告不包含一致性評(píng)價(jià)（補(bǔ)充申請(qǐng)）的原料藥，但56號(hào)公告包括。56號(hào)公告包含的范圍擴(kuò)大了，不再針對(duì)制劑的注冊(cè)申請(qǐng)定范圍，而是針對(duì)原輔包本身是否在中國(guó)境內(nèi)被研制、生產(chǎn)、進(jìn)口和使用。
（二十三）本公告自2019年8月15日起實(shí)施。原發(fā)布的原輔包相關(guān)文件與本公告要求不一致的，以本公告為準(zhǔn)。原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第155號(hào)）同時(shí)廢止。
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